本文刊于：中华儿科杂志, 2022,60(7) : 627-632
DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20220106-00021
作者：中华医学会儿科学分会新生儿学组 中华儿科杂志编辑委员会
通信作者：周文浩，Email：zhouwenhao@fudan.edu.cn
封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学
摘要
早产儿呼吸暂停是早产儿常见的呼吸系统疾病。为进一步规范早产儿呼吸暂停的临床诊断和治疗，中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织专家制定“早产儿呼吸暂停诊治专家共识（2022版）”，阐述早产儿呼吸暂停的定义、诊断，并着重对早产儿呼吸暂停的具体干预措施进行说明。
早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是早产儿常见的呼吸系统疾病，出生胎龄越小，发生率越高。研究显示，频繁或反复AOP发作可增加早产儿发生不良神经结局的风险，甚至猝死，因此需要临床积极干预。然而，当前新生儿学界对AOP的临床管理仍存在较大差异，为进一步规范AOP的临床诊断和治疗，中华医学会儿科学分会新生儿学组与中华儿科杂志编辑委员会组织相关新生儿专家基于国内外临床循证证据，结合国内临床实践，经过1年左右时间的讨论，共同制定“早产儿呼吸暂停诊治专家共识（2022版）”，简称本共识。本共识系统检索了从建库至2021年10月的中英文文献，检索的数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library、Medline、中国知网和万方数据。本共识的目标人群为儿科医生尤其新生儿科医生。
一、与本共识相关的概念
1. AOP：通常指早产儿发生呼吸中断≥20 s，或<20 s伴有心率下降或血氧饱和度下降。实际上，一些早产儿特别是极早产儿经历较短的呼吸中断就可以导致心率或血氧饱和度下降。AOP多发生于早产儿的活动睡眠期，常需要临床干预后才能缓解。
2. 间歇性低氧血症（intermittent hypoxemia，IH）：描述的是一种短暂的、周期性的血氧饱和度从正常基线下降（通常下降>0.10），再恢复到正常基线的过程。IH通常是短暂的呼吸停止或通气不足的结果。IH的发现主要依赖持续脉搏血氧饱和度监测。研究发现很多早产儿在AOP临床发作终止后仍然有频繁IH发生，后者可能与早产儿的近期及远期不良结局有关。
二、推荐意见及说明
（一）AOP的监测和诊断
共识1：在新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）中，对所有早产儿需常规进行持续呼吸、心率及血氧饱和度监测。
在NICU中，AOP是常见的早产儿并发症之一，其发生率与早产儿出生胎龄负相关。研究报道，出生胎龄33~34+6周的早产儿AOP发生率约为50%，出生胎龄30周的早产儿AOP发生率约为85%，而几乎所有出生胎龄<28周的早产儿都会发生AOP。前瞻性研究比较床旁护士观察与监护仪监测对AOP的检出能力，结果显示护士和监护仪共记录到的AOP事件分别为207和418次，其中经确认为真实AOP事件的比率分别为7.7%和50.4%，提示床旁持续心肺监测相比于护士观察能更全面、准确地发现AOP事件。因此，对所有早产儿需常规进行持续呼吸、心率及血氧饱和度监测。
共识2：AOP是排除性诊断，其诊断需常规除外其他引起呼吸暂停的继发因素。
AOP是一个排除性诊断，在符合上述AOP定义基础上，还需排除其他引起呼吸暂停的继发因素。常见的继发因素包括：（1）神经肌肉疾病如围生期窒息、颅内出血、颅内感染、脑积水、惊厥、先天性肌病或神经疾病。（2）呼吸系统疾病如低氧血症、高碳酸血症、气道阻塞、膈或声带麻痹、气胸、肺出血、肺部感染。（3）消化系统疾病如喂养不耐受、新生儿坏死性小肠结肠炎、腹膜炎。（4）心血管系统疾病如心力衰竭、血流动力学异常的动脉导管未闭、严重先天性心脏病、严重血容量不足、低血压、高血压。（5）血液系统疾病如贫血、红细胞增多症、严重高胆红素血症。（6）代谢及电解质紊乱如低血糖、高氨血症、甲状腺功能低下、低钠、高钠、高镁、高钾血症。（7）其他如严重感染、体温不稳定、母亲用麻醉药及硫酸镁、迷走神经反射（插胃管、颈部过度屈曲及伸展）。
（二）AOP的治疗
共识3：俯卧位加抬高头部的体位疗法可作为AOP防治的措施，但需要在严密心电监测下在医院内实施。
既往研究显示在俯卧位基础上，抬高头部15°角或采取“三阶式姿势”（头胸、腹和腿呈一个由上往下的倾斜）可以减少血氧饱和度下降的发生。1项Cochrane系统综述显示仰卧位时AOP发生频率比俯卧位高1.09倍，但差异无统计学意义。考虑到俯卧位及抬高头部易于在临床实施，其可作为AOP的防治措施，但需要在严密心电监测情况下仅在医院内实施，以避免婴儿猝死综合征的发生。
共识4：推荐使用伺服系统控制的暖箱或辐射台为早产儿提供稳定的环境温度，使早产儿体温稳定在36.5~37.0 ℃，以降低AOP的发生。
较多研究显示环境温度偏高可增加AOP和婴儿猝死综合征的发生风险，而偏低的环境温度设置可能降低AOP的发作频率和发作时长，但需避免早产儿发生低体温。澳大利亚睡眠协会临床指南提倡使用伺服系统控制的暖箱或辐射台为早产儿提供稳定的环境温度，早产儿体温稳定在36.5~37.0 ℃，以降低AOP的发生。
共识5：触觉刺激是临床干预AOP常用且有效的手段。
触觉刺激是临床常采取的AOP干预措施之一，常用的刺激方式包括摩擦背部、用手拍打或手指弹患儿足底。1项系统综述共纳入15项临床研究，结果显示触觉刺激能有效地预防和治疗AOP。刺激的部位和方式在不同NICU和医务人员之间差异较大，目前尚未有某种特定的刺激方式被推荐。
共识6：维持与患儿出生胎龄及日龄相应的血红蛋白水平（或红细胞压积），如已达到贫血输血指征时，给予输注红细胞，以减少AOP的发生。
早产儿严重贫血可导致血液携氧至中枢神经系统减少，可能导致呼吸中枢神经活动减少，增加AOP的发生风险。2项队列研究显示，给予红细胞悬液输注可以明显减少AOP、IH等事件的发生，并可以改善早产儿的循环指数。值得关注的是，以上红细胞输注对AOP或IH的干预效果仅在7日龄后出现，7日龄内输注红细胞悬液甚至可能增加IH发作频率。同时，1项Cochrane系统综述比较采取不同高低的血红蛋白水平作为输血标准，发现2组极低出生体重儿之间病死率、AOP的发生率等临床结局差异均无统计学意义，提示临床上需要合理判断输血时机及标准。
共识7：对出生胎龄≤30周或出生体重≤1 500 g的早产儿，为了降低支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等呼吸系统不良预后，生后应尽早开始咖啡因治疗；对出生胎龄>30周且出生体重>1 500 g的早产儿，应在出现AOP发作后开始咖啡因治疗。
早产儿在出现AOP发作时都可使用咖啡因治疗，但最合适的用药起始时间仍不明确。大样本前瞻性随机对照研究显示极低出生体重儿早期使用咖啡因（≤3日龄）相比于晚期给药（>3日龄），机械通气时间明显缩短。多项前瞻性队列研究及系统回顾显示，早期给药除缩短机械通气时间外，还可能减少BPD、颅内出血及需要干预的动脉导管未闭的发生，降低早产儿病死率。1项随机对照研究比较在产房使用咖啡因与在NICU使用咖啡因对改善早产儿呼吸功能的差异，发现前者潮气量及每分通气量明显更高，另1项随机对照研究也发现早产儿生后2 h内使用咖啡因，与生后12 h使用相比有更稳定的血流动力学，提示更早期地使用咖啡因可能更好地减少BPD等不良结局的风险。上述大部分研究纳入的研究对象为出生胎龄<30周或出生体重<1 500 g的早产儿。
共识8：推荐的枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg，24 h后开始维持剂量5 mg/（kg·次），每24小时1次，治疗效果欠佳者可提高维持量至10 mg/kg；不推荐在临床中常规使用大剂量咖啡因。
药品说明书写明枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg（含咖啡因10 mg/kg），24 h后维持剂量5 mg/（kg·次），每24小时1次，治疗效果欠佳可提高维持量至10 mg/kg，这也是目前枸橼酸咖啡因治疗AOP的标准剂量。
有较多研究关注大剂量咖啡因的使用。自1992年开始，多项随机对照研究及系统综述显示大剂量枸橼酸咖啡因（负荷量20~80 mg/kg，维持量10~30 mg/kg）相比于标准剂量或小剂量咖啡因（负荷量6~30 mg/kg，维持量2.5~10.0 mg/kg）能更有效降低AOP发作，降低拔管失败率及缩短机械通气时间，但对减少BPD发生，降低病死率及改善早产儿远期神经系统预后的效果仍存在争议。在安全性上，有报道大剂量咖啡因可能增加心动过速、颅内出血、惊厥发作及其他不良事件的发生。因缺乏足够循证证据，不推荐临床中常规使用大剂量咖啡因。
共识9：在校正胎龄33~35周，早产儿脱离正压通气且临床无AOP发作5~7 d考虑停用咖啡因。
对于咖啡因理想的停用时机尚不明确。2016年美国儿科学会建议早产儿在无正压支持，临床无严重AOP 5~7 d或校正胎龄33~34周时（任意1项）可试停咖啡因；2019年英国临床最优化研究所指南推荐早产儿在校正胎龄 33~35周且临床稳定时可考虑停药，当前临床常规停用咖啡因时机与这两项指南基本相符，但不同NICU之间停药时机的选择差异仍较大。
研究显示，在当前临床常规停用咖啡因后，早产儿仍有≥10%的风险发生AOP复发，且存在普遍的IH发作，延长使用咖啡因能够明显减少IH的发作，但其临床获益仍需要更多的研究证实。
共识10：早产儿在过渡到全肠内营养后，不再使用静脉通路时，如需继续使用咖啡因，可转换为口服或经胃管注射途径。
1项涉及110例出生胎龄<30周早产儿的药代动力学研究显示，咖啡因经胃管注射后，平均吸收半衰期为30 min，且具有完全的生物利用度。因此，咖啡因由静脉改为口服时无需调整剂量。国内外的咖啡因药品说明书也均明确了咖啡因的给药途径为静脉输注或口服给药，且两种给药途径剂量一致。考虑到早产儿肠道发育不成熟，为减少肠道负荷，咖啡因早期可通过静脉输液，待患儿全肠内喂养时，可转换为口服或经胃管注射途径给药。
共识11：当出现AOP复发>3次/24 h，需物理刺激后恢复，或AOP复发需正压通气支持时，可考虑重新使用咖啡因。
在AOP临床发作终止后1周，如果再次出现AOP发作，需考虑AOP复发。AOP复发通常由潜在的病理因素引起，因此需对患儿进行全面评估，并针对具体病因进行治疗。在一些临床研究中，当出现AOP复发需物理刺激后恢复，且>3次/24 h，或AOP复发需正压通气支持时，研究者重新使用咖啡因。
共识12：不推荐把氨茶碱作为AOP治疗的首选用药，仅在临床咖啡因不可及时，可考虑静脉应用氨茶碱，并且需在用药过程中常规进行治疗性药物监测。
氨茶碱是最早用于AOP预防和治疗的甲基黄嘌呤类药物，其作用机制与咖啡因类似。Cochrane系统评价显示茶碱与咖啡因在治疗AOP上的效果无明显差异，但茶碱的药物不良反应发生率较咖啡因多。由于氨茶碱的血药浓度安全范围较窄，用药若未控制合理会出现一系列中毒现象，如高血糖、呼吸心率增快、烦躁等。因此，不推荐氨茶碱作为AOP治疗的首选用药，仅在基层医院或药源匮乏地区无法使用咖啡因时，可考虑氨茶碱。氨茶碱使用时，负荷量为5~6 mg/kg，30 min静脉输注，12 h后开始维持量2~3 mg/（kg·次），每8~12小时1次静脉输入，并且在用药过程中需常规进行治疗性药物监测。
共识13：不推荐多沙普仑作为治疗AOP的常规用药。
1项系统回顾显示多沙普仑与甲基黄嘌呤药物在治疗AOP的效果上无明显差异，但多沙普仑可能引起相关不良反应，包括减少脑血流量导致精神发育迟滞、严重低钾血症、胃潴留、脑电背景改变、惊厥、代谢性酸中毒等。鉴于多沙普仑治疗AOP的有效性和安全性尚不明确，不推荐多沙普仑作为AOP的常规治疗用药。
共识14：对于存在低氧血症的早产儿，给予氧气治疗使其达到高目标血氧饱和度值（即0.90~0.94），可有效减少AOP发作。
动脉低血氧状态可增加颈动脉外周化学感受器敏感度，使早产儿表现出更明显的呼吸抑制及更频繁的AOP发作。随机对照研究显示，氧气治疗组AOP和心率下降的发生频率明显少于未用氧对照组。系统回顾显示，设置高目标血氧饱和度相比于低目标血氧饱和度，早产儿病死率及坏死性小肠结肠炎的发生率更低，但有更高的早产儿视网膜病发生风险。
共识15：经鼻持续正压通气（nasal continuous positive pressure airway，nCPAP）是临床干预AOP的有效无创通气方式。
nCPAP通过提供正压保持咽部气道开放，降低上气道塌陷及阻塞风险，从而减少阻塞性AOP的发生。临床中，设置nCPAP压力0.4~0.6 kPa与甲基黄嘌呤药物联合，常可以取得较好的干预AOP效果。临床研究显示nCPAP通过增加功能残气量，改善氧合，能够降低中枢性AOP时血氧饱和度下降的程度。
共识16：无创间隙正压通气（noninvasive intermittent positive ventilation，NIPPV）可作为AOP干预的一种有效的无创通气方式。
NIPPV是在nCPAP基础上增设峰压，分为非同步NIPPV及同步NIPPV两种。1项随机对照研究显示非同步NIPPV比nCPAP能更有效减少AOP发作，但2021年1项纳入18项随机对照研究的系统综述显示以上2种通气方式之间每小时AOP的发生次数差异无统计学意义。多项随机对照研究显示同步NIPPV在降低AOP上有更好的效果，但目前临床上实现NIPPV的同步化仍是一个挑战。在安全性方面，NIPPV与nCPAP的各种机械通气相关并发症发生率差异无统计学意义，因此，NIPPV可作为AOP干预的一种有效无创通气方式，但其是否优于nCPAP需更多的临床研究证实。
共识17：高流量经鼻吸氧（high flow nasal cannula，HFNC）治疗AOP的效果尚不明确，不作为首选。
HFNC在治疗AOP上的效果尚不明确。有2项交叉试验研究显示HFNC在减少AOP发作上与nCPAP效果相当，另1项交叉试验研究发现早产儿从nCPAP过渡到HFNC，呼吸功会增加，可能增加AOP风险。与nCPAP相比，HFNC产生的气道压力不稳定，鼻塞与鼻腔间存在间隙，气流泄露易产生通气不足，均可能影响HFNC的治疗效果。
共识18：早产儿准备出院前，在停用咖啡因后至少观察5~7 d无AOP发作方可出院。
早产儿通常在满足完全经口喂养、体重增长满意、体温稳定、停氧或仅需低流量吸氧等条件后可考虑出院。在出院前，需观察早产儿在停用咖啡因后数日无AOP发作。回顾性研究发现出生胎龄≤34周的早产儿在出院前5~7 d无AOP发作可预测AOP完全终止率为0.94~0.96。出生胎龄越小的早产儿，预测的完全终止率相对更低。要达到0.95的预测完全终止率，出生胎龄≥30周的早产儿需观察到无AOP发作的时间为1~3 d，出生胎龄27~28周的早产儿为9 d，出生胎龄<26周的早产儿为13 d。2016年美国儿科学会指南推荐观察5~7 d无AOP发作可考虑出院。
共识19：孤立的心率下降事件以及可自行恢复的与进食相关的AOP发作，不影响早产儿出院。
1项多中心队列研究显示，孤立的心率下降事件不增加校正胎龄36周后早产儿病死或神经系统不良结局的发生风险。另有研究分析孤立性的心率、血氧饱和度下降或心率合并血氧饱和度下降对早产儿脑组织氧合的影响，发现孤立的心率下降事件对脑组织氧合的影响最小，绝大部分的患儿都能维持脑组织氧饱和度>0.60。在预计出院的早产儿中，与喂养相关的AOP发生是较为常见的。尽管有关该类事件与早产儿远期结局的研究仍缺乏，2016年美国儿科学会指南及其他研究均建议可自行恢复的与进食相关的AOP发作，不影响早产儿出院。
共识20：对于出院后需要家庭氧疗的早产儿，需常规进行出院后家庭心率及经皮氧饱和度监测。
绝大多数早产儿出院后的家庭心率及经皮氧饱和度监测不必要。但对于出院前仍有AOP发作或需要家庭氧疗的早产儿，美国儿科学会推荐出院后需进行心率及氧饱和度监测，以及时发现AOP复发、气道阻塞及呼吸衰竭，同时可指导氧气的减停。医护人员在出院前对需家庭监护的早产儿家长或监护人进行必要的培训。
AOP临床诊治的许多方面目前仍不明确，期待更多高质量临床研究的开展，为下一步的共识更新提供循证支持。
（王建辉 周文浩 母得志 冯星 富建华 史源 执笔）
参与本专家共识讨论和修订的专家名单（按单位和姓名拼音排序）：北京大学第三医院（童笑梅）；重庆医科大学附属儿童医院（史源、王建辉）；复旦大学附属儿科医院（陈超、王瑾、王来栓、周文浩）；福建省妇幼保健院（杨长仪）；福建医科大学附属福州儿童医院（章丽燕）；甘肃省妇幼保健院（易彬）；广东省妇幼保健院（杨杰）；广西医科大学第二附属医院（陈玉君）；广州市妇女儿童医疗中心（周伟）；哈尔滨市儿童医院（董力杰）；河北省儿童医院（马莉）；华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院（祝华平）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（李文斌）；吉林大学第一医院（严超英）；江西省儿童医院（陈丽萍）；解放军总医院第七医学中心儿科医学部（尹晓娟）；昆明医科大学第一附属医院（梁琨）；南方科技大学医院（余加林）；南方医科大学附属深圳市妇幼保健院（杨传忠）；南京医科大学附属儿童医院（周晓光）；内蒙古医科大学附属医院（梅花）；宁夏医科大学总医院（李怀玉）；青岛大学附属医院（姜红）；青海省妇女儿童医院（刘充德）；山东大学齐鲁儿童医院（李晓莺）；山西省儿童医院 山西省妇幼保健院（秦桂秀）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（孙建华）；上海交通大学医学院附属新华医院（张拥军）；首都儿科研究所附属儿童医院（李莉）；首都医科大学附属北京儿童医院（黑明燕）；四川大学华西第二医院（母得志、王华）；苏州大学附属儿童医院（丁欣、冯星）；天津市中心妇产科医院（郑军）；温州医科大学附属第二医院（陈尚勤）；西北妇女儿童医院（李占魁）；西南医科大学附属医院（董文斌）；新疆维吾尔自治区儿童医院（李龙）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈正、杜立中、马晓路）；郑州大学第三附属医院（徐发林）；郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院（康文清）；中国科技大学附属第一医院 安徽省立医院（周晓丽）；中国医科大学附属盛（富建华）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（王丹华）；中南大学湘雅医院（王铭杰）；遵义医科大学附属医院（曹云涛）
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