还在为血糖不达标而烦恼？试试GLP-1受体激动剂

编者按

糖尿病是世界性的公共卫生难题之一。在我国成人中，每10人就有1人患有糖尿病。近年来，我国在流行病学调查中显示已诊断糖尿病的人群占总糖尿病人数的30.1%^[1]～36.5%^[2]。然而，确诊只是糖尿病管理万里长征的第一步，如何使糖尿病患者血糖控制达标，进而预防或延缓并发症发生发展，这是目前糖尿病管理迫切需要解决的问题。

陆菊明教授

中国人民解放军总医院

血糖控制不达标，不仅仅是中国的难题

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《中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素——血压、血脂、血糖的全国性评估研究》的调查结果显示，中国2型糖尿病患者中，约2/3的患者接受一种或多种口服药物治疗，约1/3的患者接受胰岛素联合口服药治疗。但是，接受口服药治疗的患者中，仅约1/3患者治疗达标(HbA_1c<7%)，在接受胰岛素治疗的患者中，仅约1>^[3]。也就是说，血糖控制不达标这一难题，正深深困扰着我国的2型糖尿病患者。

图1. 中国2型糖尿病患者血糖达标情况

然而，血糖控制不达标，并不仅仅是中国的难题。即使是在医学发达的美国，血糖控制不达标也深深地困扰着内分泌医生和2型糖尿病患者。一项基于百万人医疗数据的回顾性分析结果显示，从2006~2013年，美国2型糖尿病患者血糖达标（HbA_1c<>HbA_1c≥9%)的患者比例明显增加（从9.9%增至12.2%)^[4]。

追本溯源，血糖控制为何难达标

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2型糖尿病的危害主要来自于血糖控制不佳导致的急、慢性并发症。长久以来，2型糖尿病的治疗均围绕着降低血糖水平而展开。UKPDS、ADVANCE、VADT等一系列大型临床研究结果的发表也不断印证了“降低血糖”对糖尿病管理的重要性。基于这些循证证据，当前美国糖尿病协会（ADA）、美国临床内分泌医师协会（AACE）、国际糖尿病联盟（IDF）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）各大2型糖尿病管理指南中推荐的治疗路径均着眼于降低血糖，即通过降糖实现血糖控制达标。

值得庆幸的是，近二十年来，有关2型糖尿病的病理生理机制、治疗靶点的研究不断取得突破性进展，糖尿病发病机制“八重奏”也被学界广泛认可：2型糖尿病是由8种主要病理缺陷导致的以慢性高血糖为表现特征的代谢性疾病^[5]。

病理缺陷是“因”，高血糖症状是“果”。班廷奖得主DeFronzo教授认为，当前糖尿病管理措施无法使患者血糖达标及长期达标的原因在于，当前指南推荐的治疗路径仅着眼于解决“果”，而不是纠正“因”。理想的糖尿病管理应专注于纠正导致高血糖症状的潜在病理生理缺陷^[6]。

GLP-1受体激动剂，纠正6大病理缺陷

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GLP-1受体激动剂是一类葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的降糖药物，低血糖风险低^[7]。但最值得一提的是，GLP-1受体激动剂具有多重作用机制，可同时纠正糖尿病6大病理生理缺陷^[6,7]：

➤纠正胰岛素分泌不足：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，同时能增加β细胞对葡萄糖的应答能力（如改善对葡萄糖的敏感性）而改善其功能

➤纠正α细胞胰高糖素分泌紊乱：葡萄糖依赖性调节α细胞的胰高糖素分泌

➤纠正肝糖输出增加：抑制肝糖输出

➤纠正肠促胰素效应减弱

➤纠正骨骼肌葡萄糖摄取减少：增加骨骼肌葡萄糖摄取

➤纠正神经递质紊乱

除此以外，GLP-1受体激动剂还能延缓胃排空，抑制食欲，对降低餐后高血糖和减轻体重均有帮助。

图2. GLP-1受体激动剂纠正2型糖尿病6大病理缺陷

强强联合，GLP-1受体激动剂优化血糖达标

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随着病情进展，2型糖尿病患者往往需要加用药物。理想的情况下，增加的药物应能与当前治疗药物作用机制互补，针对性地纠正糖尿病病理生理缺陷，能在降低血糖的同时不增加不良反应。对于已经用口服降糖药物而血糖不达标的患者，胰岛素是最常选用的治疗方案之一。然而，担忧低血糖和体重增加、剂量调整不足等因素往往也限制了胰岛素治疗达标^[8]。

对于这种情况，GLP-1受体激动剂提供了完美的解决方案（表）。

多项临床研究在2型糖尿病患者中验证了GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素方案的疗效。先后发表于Lancet和Diabetes Care的两项荟萃分析结果显示，对于已使用胰岛素治疗而血糖控制不达标的2型糖尿病患者，与其他方案相比，加用GLP-1受体激动剂可进一步降低HbA_1c约0.44%~0.47%， 显著升高HbA_1c达标率，同时显著降低体重和低血糖事件发生率^[9,10]。

图3. 对于已使用胰岛素治疗而血糖控制不达标的2型糖尿病患者，与其他方案相比，加用GLP-1受体激动剂可使HbA_1c达标(<>^[9]

血糖达标是2型糖尿病管理的关键目标之一，对预防或延缓并发症的发生发展具有重要的意义。针对血糖达标率不佳的现状，需要临床医生更新治疗理念，尽量纠正导致高血糖症状的潜在病理生理缺陷。GLP-1受体激动剂能针对性地纠正多种糖尿病病理生理缺陷，且与基础胰岛素作用机制互补。临床研究结果也证实，与其它方案相比，加用GLP-1受体激动剂可进一步降低HbA_1c，提高HbA_1c达标率。因此，对于血糖控制不达标的2型糖尿病患者，加用GLP-1受体激动剂是优化血糖管理的良好选择。

参考文献

1. Xu, Y., et al., Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-59. DOI: 10.1001/jama.2013.168118.

2. Wang, L., et al., Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J]. JAMA, 2017, 317(24): 2515-2523. DOI: 10.1001/jama.2017.7596.

3. Ji, L.N., et al., Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[J]. BMC Public Health, 2013, 13: 602. DOI: 10.1186/1471-2458-13-602.

4. Lipska, K.J., et al., Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006-2013[J]. Diabetes Care, 2017, 40(4): 468-475. DOI: 10.2337/dc16-0985.

5. Defronzo, R.A., Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, 2009, 58(4): 773-95. DOI: 10.2337/db09-9028.

6. Abdul-Ghani, M. and R.A. DeFronzo, Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm[J]. Diabetes Care, 2017, 40(8): 1121-1127. DOI: 10.2337/dc16-2368.

7. Meier, J.J., GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(12): 728-42. DOI: 10.1038/nrendo.2012.140.

8. Ji, L., et al., Observational Registry of Basal Insulin Treatment (ORBIT) in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic drugs: Real-life use of basal insulin in China[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6): 822-830. DOI: 10.1111/dom.12886.

9. Eng, C., et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2014, 384(9961): 2228-34. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0.

10. Maiorino, M.I., et al., Insulin and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Combination Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Diabetes Care, 2017, 40(4): 614-624. DOI: 10.2337/dc16-1957.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）