1928年的一天，负责葡萄球菌培养的研究员发现，在没有盖好的培养皿中飘入青霉菌形成杂菌菌落附近，正在培养的葡萄球菌全部消失了。尽管此后反复试验均证实青霉菌分泌物具有抗菌作用，但十余年间，青霉素一直处于默默无闻之中。直到1935年提纯工艺得到解决，青霉素一炮而红，其发现与成功生产过程成为医学史上值得铭记的一段佳话。现在您肯定也知道了，这位研究员就是弗莱明。
医学史是一部实践的历史，充满了未知的可能。同青霉素相似，今天的主角——GLP-1受体激动剂——在作为子弹在射出的那一刻，人们也没有想到它将会击中糖尿病治疗的靶心，成为备受瞩目的新型降糖药物。今天，《国际糖尿病》有幸邀请上海交通大学王永祥教授，与读者畅谈GLP-1受体激动剂的发现过程，为您精彩揭秘这位降糖战士成长的传奇之路。1
王永祥教授：肠促胰岛素效应是在上个世纪30年代发现的，但在当时没有引起临床的足够重视。随着多学科的研究进展，尤其是上世纪70~90年代，临床证实2型糖尿病（T2DM）患者体内GLP-1释放量大大降低，人们开始关注肠促胰岛素效应的临床意义。研究发现，如果此时给予患者静脉滴注GLP-1，能够有效降低餐后血糖（PPG）和基础血糖（即空腹血糖，FPG），效果非常显著。
我们现在知道，葡萄糖进入人体会促进胰岛素分泌。不同的进入路径会导致不同的胰岛素分泌效果，等量的葡萄糖，经静脉进入人体导致的胰岛素释放量远远低于经胃肠道所释放的量，相差可达50%。这种胃肠道吸收葡萄糖促进胰岛素释放的效应就是肠促胰岛素效应，GLP-1就是肠促胰岛素效应产生的物质基础之一。但当时最棘手的问题是，GLP-1必须采取静脉滴注的方式给药，原因在于GLP-1的血浆有效期很短，即血浆半衰期非常短，只有几分钟。大部分GLP-1在体内可以被血浆中的二肽基肽酶4（简称DPP-4）和一种中性内切酶分解，其余少量直接排泄。其中，DPP-4通过结合GLP-1上的作用位点可以将肽链N端的组氨酸和丙氨酸切断，这恰恰是GLP-1的一个活性部位，切断后造成GLP-1失活。因此，临床上T2DM患者采用静脉滴注的方式使用GLP-1是非常不方便的。幸运的是，科学家观察发现，生活在美国西南部的希拉毒蜥身上可提取到exendin-4，一种与人体内GLP-1相似、具备调节人体血糖作用的激素。更神奇的是，exendin-4并不像GLP-1那样不稳定，血浆半衰期可达二个多小时。1
王永祥教授：在exendin-4人工合成产物的结构基础上再进行修饰，去掉第38位的脯氨酸并增加6个赖氨酸残基（SIP），我们终于得到利司那肽，这个与人体GLP-1相似度达50%、半衰期长达3小时的GLP-1受体激动剂。经过改造以后，利司那肽不仅仍然能够保持艾塞那肽对DPP-4的抵抗活性并维持比GLP-1稍高的作用活性，同时6个赖氨酸的片段导致稳定性增加，有效延长半衰期，这使利司那肽能够很好地抑制胃排空，其胃排空抑制作用可长达12小时。尤其值得注意的是，利司那肽在临床上表现出对PPG的控制能力，无论是头对头临床试验或者真实世界研究均表明，利司那肽单次给药就能近乎均等降低三餐PPG，且作用显著。
利司那肽的这种优势是具有药代动力学和药效动力学依据的，尽管其半衰期仅3个多小时，但由于它的达峰时间较长，约2个多小时，给药剂量为20 μg，实际上超过艾塞那肽一倍（从而导致血浆有效期较艾塞那肽延长一个半衰期，即3个小时）。同时，利司那肽抑制胃排空的作用可长达12小时，因此一次给药就能有效降低三餐PPG。1
王永祥教授：利司那肽是一个很好的降糖药物，如果与基础胰岛素联合使用，有助于进一步发挥优势。原因在于，基础胰岛素主要作用机制是降低糖异生、减少糖原分解，从而达到控制FPG的作用，而利司那肽能够很好地降低PPG，二者结合可同时有效控制FPG和PPG，这一点对中国患者尤为重要。因为中国糖尿病患者有个特点，PPG比较高，因此能从这种联合治疗方案中获益更多。
此外还要强调的是，长期胰岛素治疗在有效降低血糖的同时，也会带来肥胖问题，这是T2DM患者难以回避的难题。利司那肽可以降低体重，在与胰岛素联合使用的过程中，依然能够抵消长期治疗带来的增肥作用，为患者带来获益。同时，利司那肽促进胰岛素分泌降低血糖作用也有个特点，即血糖浓度依赖特性。只有血糖水平较高时，利司那肽才能够促进胰岛素释放，血糖低水平时不促进胰岛素释放。这也能够解释为什么利司那肽能在降低血糖水平的同时低血糖风险比较少，这也是它与基础胰岛素联合使用的一个优势所在。无论基础理论还是实际临床研究均已证明，利司那肽与基础胰岛素联合使用，能有效降低全天三餐的PPG和FPG，较长时间维持较低的糖化血红蛋白水平，起到很好的糖尿病管理作用。同时，利司那肽使用方便，仅需一日一次，根据患者实际需要固定某一餐前使用即可。 1. 基于中国人群的研究显示，利司那肽联合基础胰岛素治疗能够进一步改善患者HbA1c并提高达标率，显著改善PPG，改善全天血糖控制并减少胰岛素用量，显著降低患者体重且不增加低血糖风险；2. 网络荟萃分析证实，利司那肽联合基础胰岛素的降血糖作用与预混胰岛素相当，同时带来减重、降低低血糖风险等获益；3.真实世界研究表明，对于基础胰岛素控制不佳的患者，利司那肽联合基础胰岛素可同等程度降低三PPG并带来减重获益。
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