溯本求源：空腹血糖达标将使T2DM治疗事半功倍

编者按：胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病（T2DM）主要病理生理因素。从空腹血糖、餐后血糖、HbA_1c到TIR，评价T2DM血糖控制指标日新月异，其中空腹血糖达标对于患者近期和远期治疗目标实现至关重要。本文将溯本求源，回顾T2DM的发生发展过程；防微杜渐，探讨空腹血糖控制达标的近远期获益；控糖有方，体验德谷胰岛素在空腹血糖控制方面的突出疗效。

追根溯源，胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能衰竭是T2DM发生进展根本原因

胰岛素抵抗是T2DM发生的始动因素之一，涉及肝脏、骨骼肌、脂肪组织和中枢神经系统等多个环节。其中，肝脏是胰岛素抵抗的原发部位，发生在T2DM病程的极早期。肝脏胰岛素抵抗导致肝糖输出增加，空腹血糖升高。进而产生的葡萄糖毒性引起的外周胰岛素抵抗进一步增加，胰腺代偿性分泌更多胰岛素以代偿胰岛素作用的不足。同时，高胰岛素需求促使β细胞去分化，β细胞功能逐渐衰竭。胰岛素分泌不足是T2DM发生的又一始动因素。单纯胰岛素抵抗患者，血糖一般正常，只有当胰岛β细胞功能进行性失代偿，胰岛素分泌明显减少后，才出现显性糖尿病。胰岛素分泌不足中最先发生改变的是第一时相胰岛素分泌不足，其分泌峰值延迟，进一步体现为餐后血糖升高，胰岛代偿功能进一步下降，从而导致血糖进行性升高。而高糖毒性又进一步加剧β细胞功能障碍。通过进一步分析糖尿病发生进展的5个阶段，发现空腹血糖水平高的时候，对应胰岛素抵抗指标——稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）相应增高。即胰岛素抵抗程度越高，胰岛分泌功能越差，患者空腹血糖水平越高（图1）。

图1. T2DM发生发展的5个阶段

正本清源，针对空腹血糖治疗可为T2DM患者带来近远期获益

对于新发糖尿病而言，由于高糖毒性存在导致β细胞功能发生障碍，并非存活的β细胞不足。当前中外专家已在应用胰岛素强化治疗恢复新发T2DM患者β细胞功能使其获得较长时期疾病缓解的方面取得了丰硕成果并改变了糖尿病的临床实践，未来糖尿病治疗应围绕“β细胞唤醒”进行。

当空腹血糖＜5.6 mmol/L时，第一时相胰岛素分泌可恢复正常，峰值后移问题解决，全天的血糖就会得以进一步的改善。如此，胰岛素β细胞得以“休息”。中山大学第一医院李延兵教授团队领衔的多项临床研究均证实，短程胰岛素强化治疗能减轻新诊断T2DM患者的胰岛素抵抗，诱导β细胞功能显著改善，并使超过一半的患者获得无药缓解^[1]。新诊断血糖较高的T2DM患者应采取强化胰岛素治疗使血糖完美达标以重塑β细胞功能并在高血糖缓解后可进一步改善胰岛素敏感性（图2）。

图2. 空腹血糖改善对糖尿病治疗的意义

当前指南和共识均推荐新诊断、病程短的T2DM患者应进行严格的血糖控制，特别强调空腹血糖达标。《中国T2DM防治指南（2017年版）》明确建议强调对于新诊断、年轻、无并发症或合并症的T2DM患者，应及早进行严格的血糖控制，以降低糖尿病并发症的发生风险。《成人2型糖尿病临床应用中国专家指导建议》指出，对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者可设定较为严格的血糖控制目标，HbA_1c≤6.5%、FPG＜6.1mmol/L。

早期给予T2DM患者强化降糖治疗，减少高糖毒性，可使患者糖尿病缓解，减少远期并发症风险。基于T2DM患者的大型研究UKPDS研究及10年长期随访结果显示，早期强化干预可带来“代谢记忆效应”，其效应使患者持续获益^[2]。最近对ACCORD研究的事后分析得出结论，强化治疗可以延缓蛋白尿的发生。此外，一些眼部并发症和神经病变的测量表明血糖控制对微血管并发症有潜在的积极作用^[3]。 

新型基础胰岛素可使空腹血糖控制事半功倍

血糖管理应该从多维度进行，着眼于平稳降糖、减少低血糖，做到有效性和安全性并重。大型队列研究（The Diabetes & Aging Study）显示，早期空腹血糖、HbA_1c不稳定会增加微血管事件风险和死亡风险，强调长期平稳控糖的重要性^[4]。在改善空腹血糖方面，新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素作用时间持久、作用曲线平稳、降糖疗效日间变异性低、有效降低空腹高血糖并能减少低血糖发生风险。此外，相比其他基础胰岛素，德谷胰岛素在获得良好空腹血糖控制的同时，其平均应用总剂量更少。

在欧洲多国开展的真实世界研究（EU-TREAT）^[5]结果显示患者由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗6~12个月，其FPG进一步降低1.5mmol/L，HbA_1c进一步下降0.5%。另一项针对口服药治疗后空腹血糖控制不佳患者的真实世界研究（TRUST）^[6]结果显示起始德谷胰岛素治疗12个月后，患者空腹血糖显著降低3.6mmol/L，HbA_1c显著降低1.8%（图3）。

图3. TRUST研究：德谷胰岛素治疗口服药控制不佳患者，FPG与HbA_1c获得显著降低

同时，在德谷胰岛素的多项三期随机对照研究（RCT）中显示，在调整胰岛素剂量后，德谷胰岛素的空腹血糖水平仍显著优于甘精胰岛素，并且在严格的空腹目标设定下，德谷胰岛素的低血糖发生风险比甘精胰岛素更低。

BEGIN ONCE中国亚组分析进一步证实，在口服药控制不佳的患者中起用德谷胰岛素治疗26周后，相比甘精胰岛素安全达标率可提高10%^[7]。

在一项观察口服药失败患者联用基础胰岛素的研究中，相比甘精胰岛素，德谷胰岛素在取得与之相同的空腹血糖疗效下，平均应用剂量减少了20%（德谷胰岛素：19 U; 0.28 U/kg VS. 甘精胰岛素：24 U; 0.35 U/kg; 剂量平均比：0.8 ）^[8]。

在2019年8月最新调整的国家医保目录当中，德谷胰岛素作为新型基础胰岛素类似物被纳入其中，患者的药物可及性和药物经济负担进一步获得改善，其必将在我国糖尿病防控事业中发挥更积极作用！

总结

追溯T2DM的发生发展历程，针对胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能衰竭的治疗是关键，空腹血糖控制是其重要抓手。空腹血糖得到良好控制可改善糖毒性，恢复β细胞功能，缓解胰岛素抵抗，具有显著的近期和远期获益。从RCT到真实世界研究，德谷胰岛素均被证实为改善空腹血糖及全面控糖的优选且胰岛素用量更省，患者出行一次取药，可以用的更持久。随着其进入医保目录后的广泛应用，将助力广大T2DM患者获得理想的血糖控制！

参考文献：

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[1] Liu L, et al. J Diabetes Investig. 2018;9(4):908–916.

[2] Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9; 359(15):1577-89.

[3] Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010 Aug 7; 376(9739):419-30.

[4] Laiteerapong N, et al. J Diabetes Complications. 2017;31(1):94–100. 

[5] Siegmund T, et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):689-697.

[6] Kesavadev J, et al. Presented at the American Diabetes Association, 78th Scientific Sessions June 22-26, 2018

[7] Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med 2017; 56: 660-666 .

[8] Onishi Y, et al. J Diabetes Investig. 2013 Nov 27;4(6):605-12.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）