4.1.10
研究结局/终点事件
研究结局是指在某一测量时间点上的残疾、生存质量现状或者与基线比较临床、影像负荷变化。终点事件一般是指有明确时间点的事件发生或复发，如预防CSVD发生心脑血管事件，或者发生出血和死亡等安全性事件。所有主要和次要结局/终点事件，治疗组和对照组（阳性对照组或安慰剂组）治疗方案和治疗时间都应该与试验目标一致。在试验方案设计及样本量计算时，应确保有足够检测效能来保证主要结局治疗之间存在差异。有效性终点指标必须是明确的、可评估的、一致性高、客观的和公认的。改善血流、神经保护治疗及其他机制治疗（如免疫、抗炎等）临床试验的主要目的是促进神经功能恢复，并改善受试者日常生活能力和整体结局。根据不同治疗目的，可建立相应的指标。部分指标以量表的形式表达，应用的量表需慎重选择并经过验证。临床试验前，对量表要进行一致性评价，量表的使用需要进行培训。
（1）主要结局
CSVD治疗的临床试验中可能有以下几个主要疗效结局：急性CSVD相关临床试验建议可使用卒中复发或功能预后等作为主要疗效结局。
慢性CSVD相关临床试验建议可使用以下主要疗效结局：
①认知功能变化随机分组时和治疗结束时应评估受试者认知功能。认知功能可通过多种认知量表进行评价，常用的认知量表包括：数字广度测验、Stroop色词测试、连线测试、VFT、BNT、Rey-Osterrieth复杂图形测验、听觉词语学习测验（auditory verbal learning test，AVLT）等。
②脑小血管MRI影像学特征较基线的变化。CSVD的MRI标志性改变有新发的皮层下梗死、腔隙、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血、脑萎缩等。因此影像学特征，如脑白质病变总体积与局部脑白质高信号病灶、新发脑梗死、血管周围间隙评分、脑微出血数量等较基线的变化可作为研究终点。
根据不同治疗目的，也可选择其他结局作为主要结局。
（2）次要结局
①步态及平衡功能变化随机分组时和治疗结束时应评估受试者步态及平衡功能。评价方式包括：BBS、SPPB、SARA、Tinetti POMA量表及步态仪测量等。
②焦虑与抑郁随机分组时和治疗结束时应记录患者的抑郁和焦虑水平。焦虑和抑郁常用的量表包括：HAMD、HDMD、患者健康问卷（patient health questionnaire，PHQ）9、PHQ-4、贝克抑郁量表（Beck depression ratin g score，BDI）和医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）等。为评估焦虑，除HADS之外，还可以使用状态- 特质焦虑量表（state –trait anxiety inventory，STAI）和广义焦虑症问卷（generalized anxiety disorder 7，GAD-7）。
（3）探索性结局
①获得可能具有临床意义并与主要或次要终点相关的探索性结果，包括二便功能变化、生物标志物等。
②与主要和次要结局指标的结果相结合，探索性结局（如二便功能变化、生物标志物）可为预防性治疗的有效性提供有价值的见解。
③由于部分特殊类型的CSVD表现出遗传倾向，因此对于CSVD应考虑评估生物标志物，包括DNA多态性或结构变化、RNA表达谱、药物基因组学相应模式、神经影像学和神经生理学相应变化等。
（4）药物经济学终点事件
①CSVD预防性治疗的经济价值评估应包括直接成本（医疗价格）和间接成本（学习或工作时间损失）。
②CSVD对个人和社会造成的经济负担可以通过有效的预防性治疗减轻，对成本效益的严格证明可以鼓励制定和实施优先CSVD的卫生政策。可以使用日记或带有时间戳的电子数据来计算医疗的直接费用（即购买价格）。间接成本[即由于旷工和（或）在工作、学校、家庭和社交活动中的表现受损]可以使用自我报告日记、基于经验的抽样、雇主和学校工作记录进行估算。
（5）不良事件
对临床试验中发现的不良事件应当全面收集信息，并分析其与治疗剂量、用药持续时间、缓解时间、年龄和其他相关因素的关系。还应当根据患者相关特征、基线时的一般资料（如年龄、性别、肝肾功能）和疾病的严重程度，以及合并用药对不良事件和不良反应进行详细分析，确定试验期间报告的任何不良事件是否与治疗有关。CSVD的治疗药物必须足够安全，在以下重要安全性问题方面应有充分评估，包括死亡、出血、脑水肿及脑疝，以及其他不良事件。
死亡应根据病因分类统计。出血是安全性终点的重要方面，颅内出血和其他严重的出血并发症可导致死亡率升高。评估应包括所有类型的出血，详细分析每例出血的严重程度、出血部位等。尽可能采用合适的量表进行相应的评价，如国际使用链激酶和t-PA治疗动脉闭塞应用研究出血定义（Global Utilization Of Streptokinase And Tpa For Occluded Arteries definition for bleeding，GUSTO）出血分级标准等。颅内出血又分为出血转化出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）1型和2型、脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）1型和2型，也可分为症状性和无症状性颅内出血。溶栓后症状性颅内出血应明确采用的定义，如美国国立神经疾病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）标准、阿替普酶急性缺血性卒中溶栓安全应用的监测性研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准、欧洲急性卒中合作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅱ标准等。
需要特别关注神经系统不良事件的发生或恶化，如脑血管事件、锥体外系症状、步态障碍、惊厥发作等。还需要关注幻觉、谵妄等症状的发生，抑郁、焦虑等情感障碍，激越和攻击性行为等精神症状。
其他需要关注的不良事件包括：癫痫发作、心脏传导障碍、心律失常、对凝血和纤维蛋白溶解的影响、低血压/高血压、体温过高、高血糖、重度感染、深静脉血栓形成、肺栓塞和静脉血栓栓塞、呕吐、焦虑、幻觉、兴奋和肝肾功能损害等。
此外，试验药物撤药阶段的影响也应进行系统监测。
收集安全性和耐受性数据的标准方法包括自发报告记录，不限成员名额的问题和直接提问。主动和安慰剂治疗的结果应分别报告。不良事件的详细报告应遵循当地机构审查委员会、监管机构和临床实践指南，对于严重不良事件，应在24h内上报及采取相应的处理。
4.2
试验设计分期
4.2.1
早期临床试验
早期临床试验包括人体耐受性试验、药代动力学和药代动力学/药效学研究等，以进行初步的人体安全耐受性、药代动力学和药效学评价，为后续研究制订给药方案提供依据。研究的剂量范围应涵盖后续试验的给药方案，多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长，以使药物及其活性代谢物血药浓度达稳态。应进行充分的人体药代动力学研究，说明药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程及主要活性代谢产物特征，并在条件允许的情况下，鼓励进行药物在脑组织内分布的研究。由于该类药物主要用于老年人群，应考虑进行老年人的药代动力学研究，并探索影响人体药代动力学特征的内外在因素。应开展充分的药物相互作用研究，包括试验药物关键代谢酶或转运体相关药物，以及与相应适应证人群常用药物（如降血压、降血糖、降血脂、抗血小板药物）之间的相互作用研究。
4.2.2
探索性试验
探索性试验用以进行适用人群、给药途径、剂量范围、治疗的持续时间、潜在研究终点等的探索，并进行药代动力学、药物相互作用及安全性观察。
对于CSVD治疗的探索性试验，应采用随机、双盲、对照的设计，可以根据药物的作用特点、目标适应证人群和治疗目标等对设计类型、对照药、疗效指标进行进一步的选择。因需要进行不同给药方案的探索，故应设置试验药不同给药方案的同期对照。
在探索性试验阶段的研究中，应尽可能选择一个灵敏而可靠的终点指标，以便通过尽可能少的受试者获得最大的机会发现药物的生物学效应。一般包括影像学和功能学指标，其中影像学主要针对CSVD影像标志物的变化。在使用影像学终点时，应采取标准操作规范，保证以同样的扫描参数完成影像，应进行校正和组间校准。尽量采用中心化判读。功能结局为CSVD相关功能障碍程度，急性起病CSVD患者主要关注残疾水平而非死亡结局，慢性起病CSVD患者进行认知、情绪、二便、步态及生活能力等方面的评估。鼓励建立相应的疾病模型、通过仿真和模拟手段提高早期阶段的探索效率。
4.2.3
确定性试验
确证性试验是为了进一步验证前期临床试验所积累的原始数据，为新药获得上市许可提供足够的临床证据。确证性试验应在新药获得一定的临床药理学、药效学和剂量探索数据，并对目标人群有初步有效性和安全性提示，经评价足以支持进入相应研究后才确定实施。确证性试验设计一般为随机、双盲、安慰剂或阳性对照的优效性/非劣效性试验。试验药的治疗时间根据疾病特点、药物作用机制、药物药代动力学特点和前期探索数据综合分析判断确定。测量方法和时点是确证性试验设计的关键问题。研究终点以影像学标志物、CSVD相关功能障碍进展为最常用的测量内容。
CSVD相关的急性卒中通常在发病后3个月、6个月和12个月进行随访；而CSVD的一/二级预防研究随访时间较长，一般长于1年。应根据药物机制、特定研究目的选择最合适的终点指标。必须确保早期（非药物）标准疗法和康复措施标准化，并且在两个治疗组中的所有患者中均衡，从而避免产生偏倚。在临床研究中，合理规范合并用药，必须记录最近一次评估时间点之前使用的，可能对治疗结局产生影响的所有特定的药物。
4.3
统计分析注意事项
统计分析必须遵守相关临床试验数据管理和统计分析的一般原则和规范，并严格按照临床试验方案中描述的统计分析计划执行。对于CSVD的临床试验应关注以下几点：
（1）样本量计算
重视样本量的计算，根据研究目的、研究类型、资料类别合理选择样本量估算方法，可根据文献及既往探索性研究结果计算样本量。为了正确计算样本量，研究人员至少需要采取以下4个步骤：
①基于有充分根据的假设和荟萃分析，估算总体标准差或总体率。
②确定假设统计误差（α）：α越小所需样本量越大，一般为α=0.05。
③确定可接受的检验效能（1-β）：β越小检验效能越大，一般设定为β=0.1或0.2。
④确定拟检出的最小效应量（δ）：根据既往研究或预试验确定，明确有临床意义的值或差值。计算样本量时需要考虑失访、丢失等情况，根据失访率适当扩大样本量；如果试验的目的是确定非劣性或等效性，则所需的样本量可能会更大。需提前明确变量缺失时的插补规则。
（2）终点事件与统计方法的选择
对主要结局评价指标，按确定的有效性判断界值，将患者随访前后或治疗后的计分转化成二分类资料，按二分类资料进行统计分析，计算组间率差、RR或OR及其相应的95%CI，以评价药物的有效性。将主要疗效指标的分值作为连续性资料进行t检验或秩和检验，虽然在大样本情况下有统计学意义，但据此结果很难做出有临床意义的判断。
CSVD患者的结局评价往往借助多维度量表指标来进行，如使用Fazekas评分评价脑白质高信号负荷、MoCA、Stroop色词测验等量表评价认知功能，TinettiPOMA量表等半定量步态量表评估步态、HAMA量表评估情感障碍等。因此在设计临床试验时需结合研究条件合理选择自评或他评量表，在以量表评分为终点指标时，在报告结局时严格评价所选量表的信度、效度，评价其分析方法，如评估天花板效应及地板效应。如评估效度时使用组内相关系数或Kappa值评估重测一致性，用Pearson相关系数评价评估者一致性。对于探索性终点，如脑网络可采用数据驱动分析等多种方法；其他探索性终点则需要根据试验获得的变量选择合理的数据分析方法。如单变量分析采用t检验、单因素方差分析评价定量资料，分类资料采用卡方检验或卡方趋势检验分析；多变量分析使用线性回归或logistic回归等。
（3）亚组分析
在终点指标分析未能证明疗效或存在相关的情况下，若根据病情程度或研究方向等重新分层分析或亚组分析，可能会有重要临床与统计学意义的结果。但是关于疾病严重程度、年龄组等亚组探索性分析结果仅能作为后续进一步临床试验设计的参考依据。亚组分析应在研究设计之前就确定。
（4）协变量分析
可考虑选择部分基线指标，如病情严重程度、年龄作为协变量进行分析。
（5）可采用的数据分析方法
①意向性分析：所有经随机化分组的受试者均应作为该组成员进行统计分析。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最接近的一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效进行意向性分析。
②符合方案数据分析：所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%～120%）、试验期间未服禁止用药、完成病例报告表规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。
③安全性数据分析：所有随机化后接受试验药物并至少有一次安全性评估的病例，对不良事件和不良反应发生情况，生命体征及实验室指标的正常、异常变化进行分析。
4.4
说明
本专家共识由国家神经系统疾病临床医学研究中心联合中国卒中学会脑小血管病分会相关专家共同讨论制定，旨在为治疗CSVD的化学药物和治疗用生物制品临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导，以期通过规范的临床试验评价药物的有效性和安全性，为临床治疗的选择提供证据支持。
（1）本专家共识适用于针对CSVD患者开展的各阶段药物治疗临床试验研究。CSVD的诊断参见本文“4.1.1诊断”部分；治疗药物是按照《药品管理法》《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的相关产品。对于大血管病，其解剖定位、病理生理学概念与CSVD有所区别，治疗方式及预后均有不同，对此应有考虑。本专家共识也可作为遗传性CSVD药物治疗临床试验的参考。
（2）本专家共识适用于CSVD相关的化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本专家共识时，对本专家共识的理解首先要基于临床试验的一般要求，还应同时参考GCP、国际人用药品注册技术协调会和其他国内外已发布的相关技术指导原则。本专家共识属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。
（3）本专家共识不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性、体现药物作用特点的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的理化特点、作用机制和临床定位，在临床前研究结果的基础上，结合学科进展及其临床实际，并遵照GCP的要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。
（4）鉴于CSVD及其治疗药物的研究进展更新迅速，并且随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因此，本专家共识仅代表当前建议。如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，临床试验中也可以采用，但需要提供相关依据。本专家共识也将基于科学研究进展不断完善与更新。
05
总 结
CSVD治疗药物的临床试验对突破CSVD缺乏特异性治疗的现状有重要价值。本《脑小血管病治疗药物临床试验设计规范专家共识》在起草撰写过程中，基本遵循了广泛求证、广泛参与以及广泛征求意见的原则。但由于多种原因，本专家共识可能仍存在不完善之处，希望通过方方面面的反馈意见不断完善，以使本共识在各个阶段均有其适用性。
来源：《中国卒中杂志》2021年3月第16卷 第3期
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