导读：
众所周知，针对心衰的GDMT治疗可通过逆转心肌重构来减少继发性二尖瓣反流的反流量，但关于GDMT是否存在逆转重构以外的直接使SMR减轻的研究不多。本文得出以下几个有用结论：
GDMT存在逆转重构以外的直接使SMR减轻的机制。
单种药物中，ARNi（沙库巴曲缬沙坦）在降低SMR作用独立性最强，OR 1.41。因此对于HFrEF合并重度SMR，应尽早加用ARNi。
联合用药GDMT中，BB和MRA(OR 1.42), RASi和MRA(OR 1.44),以及联合RASi, BB, MRA(OR 1.37)与SMR降低显著相关。因此对于ARNi不耐受的HFrEF合并重度SMR患者，通过RASi, BB, MRA联合应用更为合理。
对于TEER的意义，如初始通过以上GDMT滴定策略，SMR减轻显著者，可能不必要进行额外的有创介入手术。而对于针对GDMT反应不明显者，则应早期进行TEER治疗。
注：原文中的titration指药物剂量“调整”，中文多数翻译为“滴定”，本文仍从之。另外由于精力有限，译文系先由谷歌翻译，后由本人修改而成，部分词不达意请见谅，详请阅读原文。
在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中，继发性二尖瓣关闭不全(secondary mitral regurgitation，SMR)是一种常见病变，其与预后不良和生活质量受影响有关。在这一特定的心力衰竭亚型中，继发性二尖瓣关闭不全源于左心室重构导致的乳头肌移位，紧接着出现的瓣叶栓系，从而阻碍瓣叶的充分对合和关闭。此外，栓系增加瓣叶的机械应力，导致瓣叶大小的适应性生长。这一过程进一步通过转化生长因子-β （transforming growth factor-β，TGF-β）信号诱导内皮-间充质转化（endothelial-to-mesenchymal transformation，EndMT）引起促纤维化（profibrotic）改变而增强，在动物模型中可以通过抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)有效地调节该纤维化过程。由于左室功能障碍是继发性二尖瓣关闭不全的主要驱动因素，初始治疗包括指南导向药物治疗(guideline-directed medical therapy，GDMT)。该治疗方法最近在一份关于继发性二尖瓣关闭不全临床管理的跨学科立场声明中得到推广；然而，仍缺乏此类范畴的证据支持，普遍存在的疑问是GDMT是否能有效地直接治疗继发性二尖瓣关闭不全（SMR）。
一项前瞻性随机试验的最新数据显示，采用沙库巴曲/缬沙坦治疗比单独使用缬沙坦治疗的患者继发性二尖瓣反流减少更明显，支持了以下论据：即使考虑到当代经导管修复技术，GDMT仍不应被遗忘。关于目前指南推荐的更单一的药物类别，只有少数研究表明β-受体阻滞剂(BB)对SMR的降低作用，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)的作用研究更少。然而，这些试验包括限制性心力衰竭人群，并没有评估整个GDMT对降低SMR严重程度的作用。因此，本研究试图探讨GDMT滴定（titration）是否能够通过实现逆转重构来降低SMR的严重程度，如果可以，哪些特定的药物类别或药物组合是可能改善SMR程度的。
方法
研究人群
在一项前瞻性慢性心力衰竭注册中，连续纳入Medical University of Vienna心衰门诊的HFrEF患者，并给予书面知情同意。临床数据以及实验室参数被纵向记录在研究文档和分析(Research Documentation and Analysis，RDA)数据库中，该数据库系由Medical University of Vienna开发的定制软件。此平台连接至Medical University of Vienna纵向医疗卫生记录数据库以及超声心动图数据库，并能够从这些平台联合检索患者信息。在这项观察性研究中，我们纳入了来自RDA的HFrEF和轻、中、重度SMR的连续病例，这些患者在1-24个月的时间范围内连续完成了两次随访，前提是每次随访后1个月内进行超声心动图评估。纳入患者时间为2013年至2020年。根据现行指南，HFrEF被定义为左室射血分数低于40%并伴有心力衰竭体征和症状的病史。心力衰竭的缺血性病因被定义为存在显著的冠状动脉疾病或心肌梗死史。排除患者的条件是:(i)原发性二尖瓣疾病，无论二尖瓣反流程度如何(粘液瘤或风湿性瓣膜疾病、脱垂、连枷、穿孔或至少一个瓣叶裂以及任何二尖瓣狭窄)，(ii)存在其他显著的原发性瓣膜疾病(心内膜炎、三尖瓣原发疾病，中度主动脉瓣或肺动脉瓣狭窄，中度主动脉瓣或肺动脉瓣反流)，(iii)二尖瓣机械或生物置换术，以及二尖瓣手术修复和经导管缘对缘修复，(iv)活动性妊娠的围产期心肌病，(v)连续就诊期间进行心脏再同步化治疗。包括纳入和排除过程的详细研究流程图如图1所示。在基线和随访时采集静脉血，按照当地实验室的标准程序评估实验室常规参数。Institutional Review Board of the Medical University of Vienna批准这项研究。
研究流程图显示从心力衰竭注册数据库中纳入患者的过程，以及随后根据规定的排除标准而排除的过程。
GDMT和MR减少
随后将患者分为两组，一组为GDMT达到最大耐受患者，第二组为滴定仍在进行的患者。定义GDMT的滴定为:(i)对初治患者开始使用RAS抑制剂(RASi)和/或BB， (ii)增加至少25%点，同时达到BB和/或RASi的最大推荐剂量的至少50%，或(iii)治疗从ACEi/ARB切换至ARNi。盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)的起始或剂量变化不是整体GDMT滴定的直接标准，因为它只在RASi和BB升到最大推荐剂量时加入。然而，为了深入评估不同GDMT药物类别对降低SMR的潜在剂量效应，我们将每种药物的剂量表示为最大推荐剂量的绝对百分比，并将不同药物组合时的剂量相加。为了分析SMR降低与未降低患者的心脏形态学差异，我们还比较了这两个队列的超声心动图测量值。如文献所报道，定义SMR的降低为从基线到随访期间，综合评估的SMR降低至少1°，并至少过渡至中度SMR。定义心肌逆转重构为从基线到随访期间左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期容积(LVEDV)和/或左室收缩末期容积(LVESV)的显著降低。
超声心动图评估
根据现有指南推荐，使用商用设备(Vivid E7和E9, GE Healthcare, Chicago, IL, USA)在基线和随访时进行标准经胸超声心动图检查。采用双平面Simpson法计算LVEF。在标准四腔心及二腔心切面上采用圆盘总和法（disk summation method）评估左室和左房容积，在标准四腔心切面上评估右房容积及右心室直径。右心室功能采用三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)评估。左、右心室功能的半定量评估由经验丰富的超声心动图医师使用多个成像窗口进行，并根据目前的指南分为正常或轻度、中度和重度异常。二尖瓣和三尖瓣反流用一种综合方法进行量化，包括瓣膜形态和使用彩色多普勒成像对近端反流束宽度和近端血流汇聚宽度的视觉评估。如果存在瓣膜反流，则分为轻度、轻度至中度、中度、中度至重度和重度。肺动脉收缩压(PASP)的计算方法是将三尖瓣反流的收缩压峰值梯度加到估计的中心静脉压上。在此分析中，心腔容积、LVEF和TAPSE由一位经验丰富的超声心动图医师脱机评估。检查者完全不了解临床和实验室的测量结果。
统计分析
连续变量一般以中位数和四分位差(interquartile range，IQR)表示，并用Mann Whitney U检验进行比较。从基线到随访的变化变量被图形化地评估为正态分布，以平均标准差表示，并通过允许显示置信区间(CIs)的Student’s t检验进行比较。离散数据以计数和百分数表示，用χ检验进行分析。因变量分析采用分类变量的McNemar检验和非分类变量的Wilcoxon符号秩检验。我们采用logistic回归分析来检测GDMT滴定对sMR的影响。为了解释潜在的混杂效应，我们形成了一个混杂集群，包括年龄、从基线到随访的时间，以及基线LVEF、LVEDV、LA体积、SMR程度、N端前B型利钠肽(NT-proBNP)、糖尿病和左束支阻滞。此外，为了区分SMR的降低是否仅仅是心脏逆转重构的影响，我们对LVEF、LVEDV和LVESV从基线到随访的变化分别进行了logistic回归分析。为了进一步区分是否和如果是，具体哪一种心力衰竭药物类别或药物组合对SMR有降低作用，我们以上述剂量及剂量组合为自变量进行单变量logistic回归分析。对于除ARNi以外的GDMT药物类别的亚分析，计算不包括初始或后续ARNi治疗患者的人群之间的组间差异和logistic回归。此外，还进行了似然比试验，以评估GDMT药物的添加是否对SMR的降低具有增加价值。使用Sankey Diagram/Alluvial图显示了从基线到随访的SMR度的变化。双面p值＜0.05为有统计学意义。SPSS 27.0 (IBM公司，纽约，纽约，美国)和R-statistics (GNU通用公共许可证)用于所有统计分析。
结果
研究人群特征
使用上述研究程序和排除标准，纳入的261例患者中位年龄为60岁(IQR 49-69)， 206例患者为男性(79%)。86%的患者(n = 224)左室功能严重下降，48%的患者(n = 125)为NYHA功能II级，34%的患者(n = 89)为NYHA功能III级。虽然随后加量滴定（up-titration）GDMT组患者数目(n = 173)多于完成滴定GDMT组 (n = 88)，但重要的临床参数基线比较平衡：缺血性心力衰竭病因(分别为42%和41%,P = 0.883),心房纤颤(分别为34%和34%,P = 0.978),两组间NYHA功能等级(P = 0.757)。随后进行滴定组植入心律转复除颤器的频率显著低于随后不滴定组(分别为36% vs. 53%， P = 0.009)，因为后者包含了已经接受了包括器械在内的最佳治疗的患者。详细的临床基线特征见表1和在线补充数据表3。
心力衰竭药物治疗——从基线到随访的变化
从基线到随访，随后进行 GDMT 滴定的患者使用 BB（91% vs 99%，P < 0.001）、ARNi（17% vs 47%，P < 0.001）和 MRA（69% vs 87%，P < 0.001）治疗的频率显著增加，而由于改用ARNi治疗，ACEi 的应用频率降低（53% vs 38%，P = 0.001）。正如预期，利尿治疗减少，很可能由于GDMT的有益作用。重要的是，在进行GDMT滴定的患者组中，在有或无随后SMR降低的患者之间，利尿治疗的增加没有差异(P = 0.721)。此外，GDMT滴定组中除MRA 外（P = 0.486），其他所有药物类别的剂量均显著增加(BB、ACEi 和 ARNi 为P < 0.001，ARB 为P = 0.001）。此外，排除接受ARNi治疗的患者，我们观察到从基线到随访每一种药物类别和药物组合的GDMT剂量变化在组间存在显著差异(均为P < 0.001)。GDMT滴定组从基线到随访的GDMT变化的详细差异见在线补充数据，表S1。
GDMT对SMR的影响
图2 桑基图显示根据GDMT滴定组，从基线到随访SMR严重程度的纵向演变。
从基线到随访的中位时间为7个月(IQR 4-12)，两组间无显著差异(P = 0.774)。随后进行GDMT滴定的患者与不滴定组基线SMR严重程度相当(P = 0.146)。在随访中我们观察到滴定组患者SMR的严重程度显著下降(重度SMR从基线的38%下降到随访的12%，中度SMR占比从34%变为57%，轻度SMR从28%变为31%;P ＜0.001)，而对照组的变化不显著(P = 0.516)。简而言之，在GDMT滴定的患者中，SMR的严重程度至少降低了1 ° 39.3% (n = 68)，而只有6% (n = 29)的患者出现了SMR的进展。图2和表1显示了从基线到随访期间SMR严重程度的详细演变。在单变量logistic回归分析中，与未进行GDMT滴定的患者组相比，GDMT滴定组与SMR严重程度的降低显著相关[比值比(OR) 2.35, 95% CI 1.30 4.25, P = 0.005]。对临床混杂模型进行多变量调整后，结果几乎保持不变(OR 2.91, 95% CI 1.34 6.32, P = 0.007)。此外，调整反向重构参数后，GDMT滴定仍与SMR降低显著相关（OR 2.10, 95% CI 1.10 3.98, P = 0.023)。在不同GDMT药物对SMR潜在剂量效应的亚分析中，总体而言，ARNi与SMR降低的独立相关性最强(OR 1.41, 95% CI 1.10 1.81, P = 0.007)。在没有接受ARNi治疗的队列(n = 188)中对剩余的GDMT药物进行亚组分析。与GDMT总是由不同的药物类型的组合,我们进一步分析了多个物质组合的BB和MRA(OR 1.42,95% CI1.04 - 1.94,P = 0.030), RASi和MRA(OR 1.44,95%CI 1.05 - 1.97,P = 0.025),以及联合RASi, BB, MRA(OR 1.37,95% CI1.01 - 1.87,P = 0.044)与SMR降低显著相关。不同GDMT组合对SMR影响的详细评估见在线补充数据表S2和图3。此外，似然比试验表明，GDMT药物的添加对SMR的降低提供了增加值。评估结果详见在线补充数据表S4。
图3 单变量logistic回归分析评估了GDMT药物种类和组合对SMR降低的影响，以森林图表示。
GDMT的滴定和SMR的降低：相关的逆转重构
详细的基线和随访超声心动图测量包括表1和在线补充数据表S1。GDMT滴定的患者显示LVEF改善，LVEDV、LVESV、LA容积、TR严重程度和PASP 的减少(p＜0.01)。此外，SMR严重程度连续改善的患者LA体积下降幅度明显更高[平均差值7.5 mL, 95% CI 14.7 (0.4);P = 0.040]， PASP[平均差值5.8 mmHg, 95% CI 11.2 (0.5)， P = 0.034]， LVEF改善程度较高(平均差值3.2%，95% CI 0.3 6.1, P = 0.033)。有趣的是，在SMR降低和未降低的患者中，LVEDV(平均差异6.3 mL, 95% CI 19.1 6.4, P = 0.331)或LVESV (11.3 mL, 95% CI 23.7 0.93, P = 0.070)的变化没有显著差异，这意味着GDMT对SMR的独立影响。
从基线到随访的实验室和临床参数的变化
在GDMT滴的患者中，NT-proBNP从基线到随访显著下降(P ＜0.001)。此外，NT-proBNP组间差异显著[-996 pg/mL, 95% CI 1955 (37)， P = 0.042]，支持GDMT滴定的患者组。与已经接受GDMT滴定的患者相比，接受GDMT滴定的患者NYHA功能分级显著改善(P = 0.010) (P = 0.985)。实验室和临床参数的详细特征见表1和在线补充数据，表S1。与已经接受GDMT滴定的SMR随后降低的患者相比，我们观察到第一组NT-proBNP的变化明显更高[-1434 pg/mL, 95% CI 2598 (270)， P = 0.016]。
讨论
本研究旨在综合评估整体GDMT滴定以及单个GDMT药物类别和组合的滴定对SMR严重程度的影响。此外，我们仔细地指出了GDMT的剂量以及剂量变化，并能够为对照组提供严格提高的GDMT，从而代表了有效的比较。我们的数据显示，大约40%的后续GDMT滴定患者的SMR降低，伴有逆转重构、临床状态改善和NT-proBNP降低。虽然单一药物滴定法没有达到统计学意义，但RASi、BB和MRA以及ARNi联合用药可显著降低SMR。
GDMT对SMR严重程度的影响
鉴于SMR的继发性特征，针对共存的心肌功能障碍的治疗可能影响SMR。相应地，到目前为止指南建议和立场声明都强调需要开始用GDMT治疗SMR ，然而到目前为止只有有限的综合性证据。
已被广泛证实，ACEi/ARB和/或BB (GDMT的基石)治疗可导致有益的逆转心肌重构，或至少能够减缓HFrEF患者不良心肌重构的进展。但GDMT对SMR的直接影响的数据较少。CAPRICORN sub-study的研究人员发现，卡维地洛治疗可降低LVESV，增加左室搏出量和射血分数。Lowes等将这些结果推广为将左室质量和二尖瓣反流的减少归因于上述BB。RASi也有类似的作用，因此氯沙坦似乎在减少瓣叶的纤维化改变而不阻碍其适应性生长方面提供了一种特殊作用。MRA的机制更难以捉摸，因为它们似乎主要是在已经进行的RASi治疗中发挥其有益作用。关于逆转重构和随即的SMR降低的最具说服力的当代数据是在ARNi中发现的，Kang等人在一项随机双盲研究中能够表明，沙库巴曲/缬沙坦降低左室体积和SMR的程度比单独缬沙坦更大。
根据Kang等人的研究结果，ARNi也是我们研究中最有可能特异性改善SMR严重程度的单一药物。扩展这些结果，我们的数据表明，即使患者已经接受了最大剂量的ACEi/ARB、BB和MRA, ARNi也能降低SMR。此外，本研究还发现，特异的GDMT组合，即RASi和MRA、BB和MRA，以及RASi、BB和MRA的组合，这些组合足以显著降低二尖瓣返流负荷。
SMR减少的机械论点——超出逆转重构的GDMT的多效性
从血流动力学的角度来看，采用有创血流动力学监测的研究表明，通过降低心力衰竭患者用利尿剂和血管扩张剂治疗后的左室容积、充盈压、体循环血管阻力，可改善SMR。此外，Nasser等能证明40%严重SMR患者的返流负荷显著降低，从而预防左室重构并改善预后。这些研究发现降低左室后负荷是降低SMR严重程度的主要机制。然而，二尖瓣、瓣环和瓣下结构的改变同样被认为“罪魁祸首”，并作为GDMT靶向的目标。在我们的研究中，后续GDMT滴定的患者显示LVEF改善，心房和心室体积以及PASP降低。这些变化表明逆转心肌重构可能会改善二尖瓣的几何结构，从而降低SMR。虽然如此，目前的数据表明，通过GDMT滴定降低SMR是独立于心脏逆转重构的，这意味着GDMT治疗对二尖瓣装置存在直接影响，正如早期研究中氯沙坦所证明的那样。
GDMT滴定和SMR减少的临床意义
在我们的研究中，不仅实施GDMT，且已实施GDMT的滴定也与逆转重构和SMR的改善显著相关。事实上，与未进行GDMT滴定的患者相比，滴定组患者SMR降低的相对机会大约增加了三倍。值得一提的是，对照组已经接受了最大耐受剂量的GDMT，因此代表了一个比较可靠的对照组。根据既往文献报道，SMR的自然减轻是罕见的，可能是由于容量状态的差异。在滴定组中，心脏大小和PASP的显著降低，LVEF的改善及伴随SMR的降低，NT-proBNP水平的降低都是左心室去负荷的指标，临床表现为症状改善，反映为NYHA功能分级的降低。此外，这些发现强调了在未接受过治疗的 HFrEF 和 SMR 患者中实施 GDMT 的重要性，以及对尚未达到最佳 GDMT 水平的患者进行滴定治疗以专门改善 SMR 的重要性。
鉴于最近对 HFrEF 应给予的 GDMT 药物的顺序进行了改进，最近关于 GDMT 对 SMR 影响的研究的综合结果，包括本研究的数据，使假定提出专门针对HFrEF和更高程度的SMR患者治疗策略成为可能。第一，根据Kang等的结果，ARNi治疗应直接启动，因为它显示出比ARB更有效减少SMR。其次，在不耐受ARNi治疗的患者中，滴定ACEi/ARB或BB应同时给予MRA，因为在我们的研究中，这些组合对SMR的影响最强。最后，在考虑侵入性治疗方案之前，指南推荐剂量中所有三种药物的组合应该是 HFrEF 和 SMR 患者的专门治疗目标。当然，这种策略仍然是纯粹的假定，需要未来的临床试验来证明。
对经导管缘对缘治疗的意义
作为前面提到的分析的补充，最近的一项研究揭示瓣环径和心室内径的增加作为对经导管二尖瓣修复治疗反应的几何预测因子。目前，经皮二尖瓣技术在SMR治疗中的地位已得到巩固；然而，他们仍然依赖于精准的患者选择。在这些情况下，我们的数据可引发一些思考。实施或滴定 GDMT 可以通过实现 SMR 的初始降低来揭示以心肌疾病为主的患者，因此不适合接受经皮二尖瓣修复的病例，至少在该类患者目前的疾病状态下。我们的数据说明了这一点，表明 71% 的 GDMT 滴定可行的患者从重度 SMR 改善到至少中度 SMR。有趣的是，与严重程度的患者相比，GDMT 的效果似乎对重度 SMR 患者最有益。这再次强调了在这一特定患者组中实施或滴定 GDMT 的必要性，因为可以有效地减少反流负荷，从而避免无用的侵入性手术。相反，对于GDMT无法改善严重程度较高的SMR，这可能表明此类患者的心衰以瓣膜病变驱动，因此或可表明不应阻止这些患者早期接受经皮二尖瓣治疗。此外，通过经导管二尖瓣修复减少二尖瓣反流负荷可能会改善血流动力学条件，从而可进一步滴定 GDMT。最后，有争议的是GDMT 诱导的二尖瓣和瓣下结构的再生为随后的经皮二尖瓣修复提供了改进的几何条件，无论是否有必要。
局限性
本研究在一个三级医疗中心进行，从而保证了具有一致临床常规的一致患者群体。然而，缺乏有关药物依从性的量化数据，且存在局限性。此外，我们从心力衰竭门诊数据库中招募患者，确保纳入时临床状况稳定，没有心脏失代偿迹象，从而解释了房室瓣返流的动态性质。需要指出的是，GDMT滴定组随访时NT-proBNP水平低于未使用GDMT滴定组。虽然在基线时并非如此，但这仍可能反映出未进行GDMT滴定的组的基础HFrEF负担较高。由于超声心动图数据是从注册数据库中检索的，因此不能使用近端等速度表面积法对SMR进行量化。虽然定量参数对于更精确地评估SMR是可取的，但它们也存在一些局限性，这些局限性特别倾向于病变的继发性。
结论
本研究全面证明现行GDMT治疗对HFrEF患者SMR严重程度的特异性改善作用。此外，我们的研究提供了有或没有滴定的患者基线和随访时GDMT剂量的详细概况。我们的数据表明，与已经接受最佳GDMT的患者相比，进行后续GDMT滴定的患者，无论是首次建立治疗方案，还是后续对已有治疗进行剂量滴定，SMR降低的机会都增加了三倍。此外，我们能够识别有效降低SMR的GDMT药物，即ARNi，以及RASi与MRA、BB与MRA的结合，以及RASi、BB、MRA的结合。虽然没有与二尖瓣器械修复疗法对比，但我们的数据强调，初始GDMT滴定是一种有用的补充治疗，能够特别改善HFrEF患者SMR的严重程度。然而，对于没有通过GDMT改善SMR严重程度的患者或已经接受了最佳GDMT的患者，不应阻止其接受能够进一步减少二尖瓣返流负荷的导管治疗。
参考文献：
Spinka G, Bartko PE, Heitzinger G, et al. Guideline directed medical therapy and reduction of secondary mitral regurgitation [published online ahead of print, 2022 Apr 23]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;jeac068. doi:10.1093/ehjci/jeac068
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