同为耐药，为什么我的治疗方案和别人不同？

随着靶向药物兴起，卵巢癌患者们可以选择的治疗方式越来越多，从以往经典的“手术+化疗”模式，拓展为“手术+化疗+维持治疗”，进一步缓解了卵巢癌高复发率和低预后困局。

然而，在药物选择变多的同时，患者们产生耐药的概率也随之增加了。其中就包括我们常听说的铂耐药和靶向耐药，这两者虽然看起来相似，实际上不仅概念不同，相应的治疗方案也是不一样的。

你是铂耐药患者吗？

在前段时间开展的专家进群答疑活动中，有一位觅友的经历让互助君印象深刻，她的情况是这样的：

图片来源：觅健

针对这位铂耐药复发患者，当时医生给出的建议是：

用药建议

如果进行化疗，可考虑脂质体阿霉素、口服依托泊苷或多西他赛等非铂类化疗药物；如果不想化疗，想选择伤害性较小的方案，在基因检测过后，BRCA突变患者可考虑应用PARP抑制剂治疗，比如帕米帕利，无论是铂敏感或铂耐药均可报销。

但要怎么判断是否属于铂耐药呢？铂耐药指的是经铂类药物治疗后，患者在半年内出现复发的情况，含原发性和继发性两种，是目前卵巢癌化疗最棘手的难题之一[1]。以这位患者为例，第一次复发间隔8个月，属于铂敏感复发。第二次复发间隔5个月，进展为铂耐药复发。

大家或许会感到疑惑：铂类药物作为目前对卵巢癌较有效的治疗药物，也会有耐药问题出现吗？是的，任何一种药物都存在耐药的可能性，可在多种耐药机制作用下抑制药效发挥。

针对铂类药物，它们出现耐药的原因可能是[2]：癌细胞通过P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）等将药物“吐”出，阻止药物进入细胞，从而降低了细胞内药物浓度，造成耐药；或者癌细胞分泌出一些物质抢先和药物发生反应，导致药效被削弱，引起耐药；也可能是因为药物对癌细胞的破坏速度赶不上癌细胞的恢复、愈合速度所致。

那么，既然铂耐药患者对于铂类药物的反应不佳，还有哪些治疗方案可以选择呢？

① 非铂类化疗药物

出现铂耐药后，一般不建议患者们进行二次手术，首选的治疗方案是非铂类单药化疗，常用紫杉醇、脂质体阿霉素、拓扑替康、奥沙利铂、口服环磷酰胺等；也可单用或联用口服依托泊苷、多西他赛、吉西他滨，这些均是NCCN指南推荐的铂耐药患者可选择的化疗方案[3]。

不过，非铂类药物对于卵巢癌治疗是存在一定局限性的，且疗效欠佳。研究表明[4]，非铂类单药化疗的客观缓解率为10%-25%，中位无进展生存期约3-4个月，而中位总生存期仅9-12个月，还可能出现化疗不耐受的情况。因此，探索更有效、安全性更高的治疗方案仍然是铂耐药卵巢癌亟需解决的问题！

② 靶向药物治疗

近年来，靶向药物治疗成为了卵巢癌的治疗新选择，在一线维持治疗、铂敏感或铂耐药复发后的维持治疗中，都有着很不错的疗效。大部分患者通过基因检测，都能够用上与自身基因情况相匹配的靶向药物，实现精准治疗，达到延长生存期、延缓复发的目的。

图片来源：觅健

针对铂耐药患者，分子靶向药物——PARP抑制剂可作为一种优选方案。目前进入国家医保的PARP抑制剂有四种，即奥拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利、氟唑帕利，铂耐药卵巢癌患者该作何选择呢？互助君建议首选适合自己基因状态、耐药性低、安全性和性价比高的药物。

比如伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的卵巢癌患者，无论是铂敏感还是铂耐药复发，均可选择帕米帕利，它是目前唯一获批BRCA突变铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌适应症的PARP抑制剂。

说到这里，觅友们可能想问：难道非BRCA突变患者就没有治疗希望了吗？

其实不是的，ANNIE研究表明，PARP抑制剂可以和抗血管生成药物联合应用于非BRCA突变的患者。也就是说，PARP抑制剂的应用已不再局限于基因突变患者，非基因突变同样能够受益。对于铂耐药患者来说，无论是否存在BRCA基因突变，不要灰心，仍有可用的“武器”可以尝试。

从首个PARP抑制剂面世，到现在临床上的广泛应用，PARP抑制剂在为卵巢癌患者带来惊喜和新希望的同时，也正不断优化升级结构，想要找到符合基因状态、低耐药性、高安全性和高性价比的药物，已不再是一个难题了。

图片来源：觅健

③ 其他

除了以上两种，内分泌治疗、免疫治疗也是铂耐药患者们可参考的方案，觅友们可根据自身情况选择适合自己的治疗模式。

靶向耐药怎么办？

了解完铂耐药，我们再来说说靶向耐药。顾名思义，靶向耐药指的是肿瘤细胞对于靶向药物产生了耐药性，从而导致药物对病症无法起到良好的治疗效果。这也是患者们在卵巢癌治疗过程中较担心的一个问题，尤其是在靶向治疗阶段。

靶向药物的耐药机制和铂类药物耐药有所差异，靶向药物主要是因为多药外排泵上调而导致细胞内药物水平降低，进而造成耐药；也可能是由于PARP1蛋白的表达缺失或失活突变所致，每种靶向药物的耐药机制各不相同。

举例来说，帕米帕利是目前唯一非P-gp底物的PARP抑制剂。它进入机体后不会被P-gp“泵”出细胞外，能够确保药物在细胞内的有效浓度，相比其他PARP抑制剂更不易耐药，低耐药性的特征能为患者们带来潜在更长的无进展生存期，达到延缓复发的效果。

如果出现了靶向耐药，觅友们切不可盲目停止用药，需及时将耐药情况反映给主治医生，由医生根据实际情况来判断是否需要调整用药方案。

如OREO研究结果显示，重复使用PARP抑制剂可为患者带来持续的获益，可以尝试不同机制的PARP抑制剂；或者是在靶向治疗的基础上联合其他治疗方式来进行针对性的耐药处理。

随着医疗科技发展，如今无论是铂耐药还是靶向耐药，都是有药可医的，因此即便出现了耐药，觅友们也不应该轻言放弃！我们也期待未来有更多适用于耐药患者的治疗方案出现，让耐药不再是卵巢癌治疗中的“拦路虎”，帮助患者们少走弯路，迈向康复！

c.cn/mmbiz_png/bibeyHZOSsicWbPEyZZEqwLvU5qT6yv2tLUa4ico8tF0ia2KgnXfC2icWCf4GUDaFPlvAIdibkquLqVcLGiaJKAlJtaug/0?wx_fmt=png' data-nickname='卵巢癌关爱圈' data-alias='Ovarian_health' data-signature='带您掌握最全的卵巢癌治疗与康复信息、最新的科研资讯、最前卫的诊疗策略。提供病友交流平台，加V：luanchaoaihuzhujun (卵巢癌互助君全拼) 即可进入病友群，共同抗癌！' data-from='0' data-is_biz_ban='0' has-insert-preloading='1' data-index='1' data-origin_num='1007' data-isban='0'>

参考文献：

[1] Zhang Y, et al. PGC-1alpha induces apoptosis in human epithelial ovarian cancer cells through a PPAＲgamma-dependent pathway. Cell Res, 2007, 17 (4): 363-373.

[2]《卵巢癌耐药机制的研究》柳林等

[3]《2022 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》

[4]《铂耐药卵巢癌的免疫治疗进展》王涛等

[5]《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》中华医学会妇科肿瘤学分会

责任编辑：觅健科普君