4月21-22日召开的CSCO指南会上，重磅推出了2018版的一系列恶性肿瘤诊疗指南。其中CSCO《乳腺癌诊疗指南》于2017年首次颁布，经过1年时间在推广中收到的反馈意见以及乳腺癌领域的重要研究进展分析讨论，2018年更新后的指南更具科学性、权威性，并且兼顾全面性、可及性。将进一步促进我国乳腺癌诊疗的规范化，提高我国乳腺癌诊疗水平，为中国乳腺癌患者带来更多获益。
南京医科大学第一附属医院的黄香医生和殷咏梅教授基于目前乳腺癌领域的重要研究进展梳理了2018年CSCO《乳腺癌诊疗指南》更新要点。
殷咏梅教授
南京医科大学第一附属医院
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
新辅助治疗是早期乳腺癌综合治疗的重要组成部分，其临床意义毋庸置疑，在不影响生存获益的基础上可提高保乳手术率，改善患者的生活质量，同时也可作为认识肿瘤生物学特征、评估治疗方案疗效的平台。
1、抗人表皮生长因子受体2（HER2）双靶联合新辅助治疗
近年来新辅助治疗进行了颇多探索，在新辅助策略中更多的设计是“加法”，通过增加化疗药物、抗血管靶向药物，以及抗HER2双靶向药物的联合，以期进一步提高病理完全缓解（pCR）率，衍生更大的生存获益。
在众多加法中，循证证据较为充分的即为抗HR2双靶联合应用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。NeoSphere研究[1]证实“曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗”双靶组获得的pCR率较单靶组显著提高，奠定了抗HER2双靶在新辅助治疗中的地位，借此获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准作为新辅助治疗用于高风险的HER2阳性早期乳腺癌。TRYPHAENA研究[2]抗HER2双靶“曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗”联合化疗的pCR率可达60%左右。研究显示仅2.7%的患者发生了有症状的左心室收缩功能不全（LVSD），提示双靶治疗心脏安全性良好。抗HER2靶向药拉帕替尼在新辅助治疗中却道路坎坷，拉帕替尼与曲妥珠单抗的联合在NeoALTTO研究中取得阳性结果，显著提高新辅助治疗的pCR率，但CALGB-40601及NSABP-B41研究显示，两者联合的pCR率虽较单用曲妥珠单抗有所提高，但差异无统计学意义[3]。
2、新辅助内分泌治疗优势人群的筛选
目前对于激素受体阳性乳腺癌患者的新辅助治疗决策，通常依据雌激素受体、Ki67等指标。雌激素受体高表达、Ki67低增殖预示较好的新辅助内分泌疗效，新辅助治疗后Ki67表达变化也是评估内分泌治疗有效性的指标[4]。新辅助内分泌预后指数PEPI综合分析新辅助内分泌治疗后的多个指标，如肿瘤大小、淋巴结状态、雌激素受体表达、Ki67水平等，PEPI为0分的患者预后好、内分泌治疗敏感、化疗不敏感[4]。但PEPI实为治疗后检测指标，并不是严格意义的新辅助疗效预测指标。
除了临床病理学指标外，多基因评分系统也被引入新辅助内分泌的疗效预测。例如21基因检测（Oncotype DX），一项日本研究[5]显示低风险评分的患者新辅助内分泌治疗的临床缓解率（CRR）显著高于高风险评分组，更易从新辅助内分泌治疗中获益，同时低风险评分的患者经新辅助内分泌治疗后超过90%的患者可以接受保乳手术，远高于高风险评分组。另一项多中心研究[6]显示新辅助内分泌治疗后低风险组（风险评分<11）保乳手术率为75%，中风险组（风险评分11～25）保乳手术率为72%。2017年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）报道了12基因检测（EndoPredict）在新辅助内分泌治疗中的预测作用，该研究为ABCSG-34的回顾分析[7]，在接受6个月来曲唑新辅助治疗的患者中，12基因检测以5分为界将患者分为高风险和低风险。27.3%的低风险与7.7%的高风险患者来曲唑治疗后达到手术时残留肿瘤负荷0/I，分析显示12基因检测是残留肿瘤负荷O/I较好的预测指标，评分越低，新辅助内分泌治疗效果越好。
上述研究均展示了多基因检测系统在筛选新辅助内分泌治疗适宜人群中的作用，但研究多存在样本量少，随访时间短等局限性，对于此类研究的解读应慎重，多基因检测目前尚不足以成为新辅助内分泌疗效预测的标准。
辅助治疗的目的在于巩固局部治疗的效果，降低疾病复发风险，提高治愈率。近年来局部治疗如手术、放疗日趋精简，原因在于其后辅助治疗的保驾护航。通过延长内分泌药物的时限、增加靶向药物的种类进一步强化辅助治疗的疗效，以期达到无病生存，甚至总生存的最大获益。
1、抗HER2双靶辅助治疗
对于HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，目前曲妥珠单抗1年是标准，然而即使使用曲妥珠单抗治疗，仍有将近1/5的患者会出现复发。我们仍需追求更高疗效的抗HER2辅助治疗。随着抗HER2靶向药物的替代升级，双靶向应用成为可能。得益于抗HER2双靶在晚期以及新辅助治疗中的鼓舞，抗HER2双靶在辅助模型中也进行了一些探索。虽然ALTTO研究拉帕替尼遭遇滑铁卢[8]，但奈拉替尼（来那替尼）、帕妥珠单抗在辅助领域均得到了阳性结果，为抗HER2双靶辅助治疗时代拉开了序幕。
APHINITY研究[9]的早期分析结果达到了预设的终点，相较于曲妥珠单抗对照组，双靶（曲妥珠联合帕妥珠单抗）联合化疗的无浸润病变生存率显著提高，复发和死亡风险下降19%。目前随访时间较短，未来的数据值得期待。不良反应方面，双靶组较曲妥珠单抗对照组明显增加的不良反应为腹泻（9.8%比3.7%）。
另一项获得阳性结果的辅助双靶抗HER2研究为ExteNET[10]，在1年标准曲妥珠单抗后增加1年奈拉替尼治疗，奈拉替尼组3年无浸润病变生存显著提高。两项研究无浸润病变生存的绝对获益分别为0.9%、2.3%，在曲妥珠单抗强劲辅助疗效基础上进一步达此量变已实属不易，但更多的靶向治疗意味着更高的毒副反应及更重的经济负担，临床应用时应综合权衡疗效、毒性、经济三方面因素。
基于较少的绝对获益数据，增加靶向治疗带来的可能更多是“陪靶”人群，而非获益人群，对于高风险人群的界定可能是下一步研究的重点。淋巴结阳性、激素受体阴性的患者获益可能较大，是潜在的应用人群。对于此部分患者，在适当条件下可尝试使用双靶抗HER2治疗。
2、内分泌延长治疗的策略
激素受体阳性的乳腺癌患者5年后仍存在复发风险，除外明确的低风险患者，国外指南均有延长辅助内分泌治疗的推荐。
有研究证实，他莫昔芬治疗10年较5年可降低乳腺癌远期复发率[11]。MA.17、NSABP-B33、ABCSG-6a研究的前序辅助治疗均为5年他莫昔芬，尽管MA.17、NSABP-B33中有安慰剂组的患者交叉至芳香酶抑制剂组，但三项研究均证实5年他莫昔芬后继续3～5年芳香酶抑制剂可降低复发风险[11]。因此，初始5年他莫昔芬治疗后的患者，若存在高风险因素，如淋巴结阳性、肿瘤分级3级等，可延长内分泌治疗至满10年；绝经前患者继续他莫昔芬治疗5年，绝经患者可序贯使用5年芳香酶抑制剂。
MA.17R研究[11]将既往接受过4.5～6年芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌患者，随机给予5年来曲唑或安慰剂治疗。中位随访6.3年结果显示，来曲唑组较安慰剂组显著降低无病生存事件和对侧乳腺癌事件。NSABP-B42研究[11]患者初始辅助治疗为5年芳香酶抑制剂或他莫昔芬序贯芳香酶抑制剂共5年，随机分入5年来曲唑或安慰剂组。中位随访6.9年，延长芳香酶抑制剂组较对照组无病生存事件发生率降低了3.4%（P=0.048），但未达到研究设定的有效P=0.0418，差异无统计学意义。次要观察终点乳腺癌无病间期、乳腺癌远处复发率在两组之间有显著差异。
2017年SABCS公布的ABCSG-16[12]在完成初始4～6年辅助内分泌治疗的激素受体阳性患者中，比较后续延长5年或2年阿那曲唑治疗的疗效和安全性，初始辅助治疗包括芳香酶抑制剂以及他莫昔芬序贯芳香酶抑制剂方案。中位随访时间106.2个月时，两组患者无病生存差异无统计学意义。IDEAL研究[11]设计与此类似，主要终点无病生存也为阴性，但是5年芳香酶抑制剂较2年芳香酶抑制剂可显著减少第二乳腺癌的发生。SOLE研究显示，在完成4～6年辅助内分泌治疗的激素受体阳性患者中，间歇使用来曲唑与连续使用来曲唑相比，并不能改善无病生存。综上，初始含芳香酶抑制剂辅助治疗5年后，继续延长芳香酶抑制剂治疗的远期生存获益仍不明确，不同的研究结果不一，如何界定适合延长内分油治疗的人群成为关键。圣加仑共识[13]提出由临床病理特征和多基因检测系统评估风险，若存在以下风险因素，可综合治疗敏感性及耐受性考虑延长治疗：激素受体低表达、肿瘤负荷高（T1c以上，淋巴结阳性）、增殖中～高、分级中～高、基因组风险中～高。
目前尚未完成5年卵巢功能抑制＋芳香酶抑制剂或他莫昔芬后延长内分泌治疗的数据，但初始进行卵巢功能抑制的患者多属于复发风险中～高患者，基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受患者建议延长内分泌治疗，未绝经者可考虑使用他莫昔芬5年，绝经者使用芳香酶抑制剂治疗5年。
晚期乳腺癌的治疗目标在于改善患者生活质量、延长患者生存时间，高效低毒的治疗方案是我们的首选策略。“激素受体阳性HER2阴性”与“激素受体阳性HER2阳性”晚期乳腺癌因生物学特性不同，治疗应各有侧重。一则突出内分泌治疗在激素受体阳性HER2阴性患者中的地位，且目前CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药成功的临床研究均限于激素受体阳性HER2阴性患者，进一步明确适应证；二则重申抗HER2治疗在激素受体阳性HER2阳性患者中的基石地位，除联合化疗外，“抗HER2＋内分泌药物”成为一种值得探讨的联合模式。
1、激素受体阳性HER2阴性患者内分泌治疗
随着内分泌治疗耐药相关信号通路的阐明，逆转内分泌耐药的靶向药物不断涌现，使得乳腺癌内分泌治疗大放光彩。在“无靶”时代，可用的内分泌药物屈指可数：他莫昔芬、三种芳香酶抑制剂，彼时的临床研究也囿于他莫昔芬与芳香酶抑制剂、芳香酶抑制剂间疗效的比较，得到的生存数据多乏善可陈、差异甚微。随着氟维司群、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等问世，通过靶向与内分泌药物的不同组合，带来内分泌解救治疗不同方案组合。联合方案取得了惊艳疗效，晚期患者的无进展生存与总生存数据较“无靶”时代大幅飞跃，成就内分泌治疗领域的颠覆性变革。
基于III期PAMOLA-2研究[14]，CSCO指南将“帕泊昔布＋来曲唑”列入可选策略，MONA LEESA-2研究[15]成功续写了CDK4/6抑制剂的传奇，利泊昔布继帕泊昔布后以1类证据载入指南。阿本昔布的MONARCH-3研究[16]中期分析同样不负众望，进一步夯实了CDK4/6抑制剂在一线内分泌治疗中的确切地位。但目前CDK4/6押制剂带来的生存获益仅限于无进展生存，总生存结果仍有待进一步随访。MONA LEESA-7研究[17]是利泊昔布首次应用于绝经前乳腺癌患者的疗效和安全性评价——利泊昔布联合卵巢功能抑制＋他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂一线治疗晚期乳腺癌，中位无进展生存达23.8个月，与已绝经后乳腺癌为目标人群的MONA LEESA-2研究（25.3个月）差异不大，显示CDK4/6抑制剂在绝经前内分泌治疗中的显著疗效。
PALOMA-3[18]、MONARCH-2[19]共同力证了CDK4/6抑制剂＋氟维司群在既往内分泌治疗失败患者中的作用。mTOR抑制剂同样捷报频传。PrECOG-0102研究[20]显示：对于芳香酶抑制剂治疗失败的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，依维莫司＋氟维司群的中位无进展生存较氟维司群单药组显著延长（10.4个月比5.1个月，P=0.02）。BOLERO-2研究显示[21]既往非甾体类芳香酶抑制剂治疗失败的绝经后乳腺癌患者，依维莫司＋依西美坦显著延长患者的无进展生存（10.6个月比4.1个月，P<0.001）。TAMRAD研究[21]则证实了依维莫司＋他莫昔芬在芳香酶抑制剂治疗失败后的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌中的疗效。
解救内分泌治疗策略的增加带来了一个问题，众多靶向＋内分泌药物的联合方案如何排序：是“重锤猛击”抑或是“细水长流”。目前尚无数据支持在CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂治疗失败后继续使用同类药物，在临床实践中，我们将有两种生存获益相近的策略可以考虑：第一种为一线芳香酶抑制剂、二线CDK4/6抑制剂＋氟维司群、三线mTOR抑制剂＋芳香酶抑制剂；第二种为一线CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂、二线氟维司群、三线mTOR抑制剂＋芳香酶抑制剂。
2、激素受体阳性HER2阳性患者内分泌治疗
“激素受体阳性HER2阳性”晚期乳腺癌的治疗以抗HER2治疗为基础，可联合化疗亦可联合内分泌治疗，“抗HER2＋内分泌药物”的联合方案体现了精准医学时代乳腺癌的诊治将进一步精细化与准确化。
2017年ASCO会议报道了一项“抗HER2双靶＋内分泌治疗”的研究且ALTERNATIVE，结果显示，双靶组“曲妥珠单抗＋拉帕替尼＋芳香酶抑制剂”患者的无进展生存显著优于“曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂”组（11个月比5.7个月，P = 0.0064），总生存的数据还未成熟[22]。另一项III期临床研究PERTAIN显示“曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋芳香酶抑制剂”获得的无进展生存（18.89个月）非常理想，甚至可以媲美CLEO PATRA研究[23]“抗HER2双靶＋化疗”的联合，提示对于部分经选择的激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌，如激素受体高表达、肿瘤进展缓慢等，“双靶抗HER2＋内分泌药物”的联合模式可使部分患者免受化疗。
3、HER2阴性BRCA突变患者的治疗
2017年ASCO公布了OlympiAD研究[24]的结果：奥拉帕利（奥拉帕尼）用于BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者相较于化疗将无进展生存从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险（P=0.0009）。奥拉帕利组患者客观缓解率高达到59.9%，化疗组仅为28.8%。同时，与化疗相比，奥拉帕利为患者带来了更好的生活质量和安全性。该研究为第一项PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌患者的III期研究，显示了奥拉帕利在BRCA突变晚期乳腺癌患者中的显著疗效。
2011年圣加仑共识开启了乳腺癌分子分型的诊疗模式，随着乳腺癌分子生物学、基因组学的深入探索，乳腺癌的诊疗现已步入精准医学时代[25]。在不明显增加不良反应的基础上做加法，实现疗效的最大化；在不影响疗效的基础上做减法，实现毒性反应及费用的最低化，此为“精”。探索有价值的生物标志物和疗效预测方法实现优势人群的准确筛选，使敏感人群均获得有效治疗，使不敏感人群免受无效治疗，此为“准”。
在乳腺癌诊疗已取得巨大进展的现在，我们仍有诸多迷惘，困惑于看似相悖的临床研究结果，苦恼于多番尝试后的一筹莫展，但我们更执着于不断前行、吐故纳新，为未来之明朗而锲而不舍，这也是CSCO《乳腺癌诊疗指南》的根基与要义。
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