内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌最重要的治疗手段之一。今年更新的2018中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南依据最新的研究进展，为激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗提供了精细化的治疗意见。该意见不仅贯穿早期乳腺癌的术前新辅助治疗、术后辅助治疗，以及晚期乳腺癌的一线内分泌治疗，一线失败后的序贯治疗，还依据患者的卵巢功能、所处的治疗阶段和复发危险分层，给出了个体化的治疗建议，充分体现了精准医疗的治疗理念。本文将结合循证证据梳理指南所推荐的内分泌治疗策略。
早期乳腺癌的术前新辅助治疗
需要术前治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无需手术的激素受体阳性乳腺癌患者是术前内分泌治疗的适宜人群。内分泌治疗方案与患者的卵巢功能状态密切相关。对于绝经后患者，指南推荐第三代芳香化酶抑制剂类药物（AI）的内分泌治疗策略，如阿那曲唑、来曲唑等。指南建议患者每2个月进行内分泌治疗的疗效评价，治疗有效且耐受性良好的患者可持续治疗至6个月。术前内分泌治疗有效的患者在乳腺癌术后，仍要继续术后辅助内分泌治疗。
对于绝经前患者，指南明确指出，由于术前内分泌治疗与化疗的对比研究结果有限，所以除临床研究外，原则上不推荐术前内分泌治疗作为常规治疗，而卵巢功能抑制（OFS） AI是绝经前患者可选的治疗策略。
早期乳腺癌的术后辅助治疗
辅助内分泌治疗在激素受体阳性乳腺癌的术后辅助治疗中有着重要作用，指南并不建议辅助内分泌治疗与化疗同时使用。由于卵巢功能状态对辅助治疗方案的选择有着重要影响，因此为了制定恰当的辅助治疗方案，无论患者是否化疗，均应于手术前后、化疗之前充分了解患者的月经状态和卵巢功能。
CSCO 指南根据治疗阶段，将患者分为初始治疗阶段和延长治疗阶段两类。对于绝经后的初始治疗患者，首选推荐5年AI（推荐级别1级，证据级别1A）；对于初始已经使用他莫昔芬的患者，治疗期间可换用5年AI（推荐级别1级，证据级别1A）；而单用5年他莫昔芬的推荐级别降至Ⅲ级推荐。至于是否需延长治疗，指南明确界定：对于初始内分泌治疗使用AI已满5年的低危患者，可以考虑停药；对于5年AI耐受性良好，但存在淋巴结阳性、或G3、或有其他当时需要辅助化疗危险因素的患者，可考虑延长内分泌治疗，推荐的延长方案可以是继续AI 治疗（推荐级别1级，证据级别2A）。
ATAC研究确立了AI作为绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准地位。随访长达10年的数据显示，与5年他莫昔芬相比，5年阿那曲唑治疗可明显改善患者的无病生存[DFS，风险比（HR）=0.86，P=0.003]、疾病复发风险（TTR，HR=0.79，P=0.0002）、远处复发风险（TTDR，HR=0.85，P=0.02）和对侧乳癌风险（CLBC， HR=0.62， P=0.003）。BIG1-98 研究除了验证ATAC研究的结论之外，还显示辅助治疗5年内他莫昔芬与AI 的换药方案较5年AI治疗在疗效上并无明显差异。MA17研究、DATA 研究和ABCSG 6a 研究也在初始他莫昔芬的换药研究中，多次验证了换用AI 的可行性和有效性。基于上述有益证据，CSCO指南推荐以阿那曲唑为代表的AI取代他莫昔芬，成为绝经后激素受体阳性乳腺癌术后内分泌治疗的金标准。
既往研究表明，绝经前的乳腺癌患者如果在化疗后发生诱导的卵巢抑制（绝经），会降低其肿瘤复发风险，提示通过OFS改变患者的卵巢功能状态，或能改善治疗获益，OFS因而成为另一种重要的内分泌治疗手段。OFS包括药物性卵巢功能抑制促黄体激素释放激素类似物（GnRHa类药物，如戈舍瑞林）和手术两大方式。
针对绝经前高风险患者开展的SOFT研究显示，对于绝经前未化疗的低危（淋巴结阴性、肿瘤大小＜2 cm且肿瘤分级为1级）患者，单纯他莫昔芬治疗就已足够获益；对于入组前已接受化疗且有较高复发风险（淋巴结阳性、组织学分级2~3 级，肿瘤大小≥2 cm）的患者，OFS 他莫昔芬、OFS 依西美坦可较他莫昔芬单药减少疾病复发风险。SOFT&TEXT联合分析对比了OFS联合5年他莫昔芬或5年AI的疗效，结果显示，年龄＜35岁、≥4个淋巴结阳性、组织学3 级的患者更能从OFS联合AI治疗中获益。
基于上述研究结论，CSCO指南建议绝经前人群的内分泌治疗决策应结合危险分层进行。对于复发风险低的初治患者（满足淋巴结阴性、肿瘤大小＜2 cm、肿瘤分级1级且低Ki-67），推荐5 年他莫昔芬单药治疗（推荐级别1级，证据级别1A）。对风险较高的初治患者（淋巴结1~3 个阳性、组织学分级2~3 级，肿瘤大小≥2 cm）或虽有辅助化疗指征，但未接受化疗的患者，无论是否化疗可推荐5 年OFS 他莫昔芬（推荐级别1级，证据级别1A）；对于4个以上淋巴结阳性的患者，推荐5年OFS AI（推荐级别1级，证据级别1A）。
至于延长治疗的建议，指南支持初始治疗已满5年且耐受性良好的患者，符合淋巴结阳性、组织学分级3级、年龄＜35岁、Ki-67高或肿瘤大小≥2 cm任何条件之一者，考虑延长治疗。完成初始他莫昔芬5年治疗且仍未绝经的患者，可延长他莫昔芬治疗至满10年；完成5年他莫昔芬或5年OFS 他莫昔芬或5 年OFS AI初始治疗且确定绝经者，延长治疗可序贯使用5年AI（推荐级别1级，证据级别1A）；完成OFS AI 初始治疗5年，仍未绝经者可继续5年OFS AI治疗，或5年他莫昔芬。
晚期乳腺癌的解救治疗
晚期乳腺癌内分泌治疗的适应证，包括初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性，且肿瘤进展缓慢，也无内脏危象的患者。其一线治疗选择应综合考虑患者的辅助治疗方案、无病间期、复发或转移的疾病负荷等多种因素。
对于未经治疗的绝经后人群，北美试验、TARGET 试验等证实，AI作为一线治疗药物可较他莫昔芬延长无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR） 。Ⅲ 期临床FALCON研究头对头比较了氟维司群500 mg相比阿那曲唑的一线疗效。结果显示，氟维司群较第三代AI能显著改善未经治疗晚期乳腺癌的PFS（16.6个月对13.8个月，HR=0.797，P=0.0486）。至于他莫昔芬治疗失败人群，0020/0021研究证实氟维司群250 mg与阿那曲唑疗效相当。Global CONFIRM 及China CONFIRM 研究进一步证实，氟维司群500 mg疗效优于250 mg。Ⅱ期FIRST研究表明，未经内分泌治疗或他莫昔芬治疗进展的人群使用氟维司群500 mg的疗效优于阿那曲唑。因此，对于绝经后、激素受体阳性且未经治疗，或他莫昔芬治疗失败的晚期乳腺癌，AI或氟维司群都是指南明确推荐的基本治疗药物（推荐级别1级，证据级别1A）。
对于AI治疗失败的人群，Global CONFIRM 及China CONFIRM 研究验证了氟维司群500 mg用于这类患者的临床疗效和安全性，指南也据此将氟维司群500 mg推荐为AI失败后的治疗首选。
另外，依据研究结果（PALOMA-1、PALOMA-3、MONARCH-2和BOLERO-2研究），指南还肯定了AI或氟维司群联合细胞周期素依赖蛋白激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、AI联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂在晚期乳腺癌中的治疗地位（推荐级别2级，证据等级1B）。
绝经前患者可采用卵巢手术切除，或其他有效的卵巢功能抑制药物，如戈舍瑞林等，在达到卵巢功能抑制后，再遵循上述绝经后患者的内分泌治疗策略。
总结
新版2018 CSCO乳腺癌指南不仅吸收了国际精准医学的最新进展，在治疗理念和治疗推荐上做到与时共进、与国际接轨，同时还兼顾目前我国药物和诊疗手段的可及性，以及肿瘤治疗的社会价值，尤其适合我国区域经济差异较大的国情。指南所提出的精细化的内分泌治疗意见，无疑对推进我国乳腺癌的临床诊治水平意义重大。
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