作者：李云芬1，代佩灵1，陈凯2，秦继勇1，杨毅1，李文辉1
单位：1. 昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院放射治疗科
2. 温州医科大学附属第二医院心胸外科
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不同分子分型乳腺癌的术后放疗
SBCG 91（Swedish Breast Cancer Group 91）临床试验结果显示，放疗使分期为Ⅰ-Ⅱ期的淋巴结阴性乳腺癌患者在接受保乳术后10年里同侧乳腺癌复发率降低，其中不同分子分型的未放疗组和放疗组患者同侧乳腺肿瘤复发率分别如下：Luminal A型为19%vs 9%（P＝0.001），Luminal B型为24%vs 8%（P＜0.001），人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性型为15%vs 19%（P＝0.60），三阴性为21%vs 6%（P＝0.08）。另有Meta分析结果显示，放疗能够显著降低HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者的局部复发率；此外，三阴性乳腺癌患者接受术后放疗的局部复发率与其他类型乳腺癌相似，而且术后放疗可使三阴性患者死于乳腺癌的风险明显降低[风险比（HR）为0.35，P＝0.06]。
在BC研究中，高风险的绝经前Luminal A型乳腺癌术后患者接受放疗组对比未放疗组的局部复发率分别为4%和31%；在DBCG 82b研究中，两组患者的局部复发率分别为6%和42%；20年局部复发率在两项临床试验中分别降低了27%和36%，提示放疗在绝经前高风险的Luminal A型乳腺癌中绝对获益。ALTTO（Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization）临床试验分析了HER-2阳性乳腺癌患者接受区域淋巴结放疗（腋窝＋锁骨上加或不加内乳淋巴结）的临床获益，结果显示区域淋巴结放疗组和未放疗组的无病生存（DFS）率分别为84.3%和88.3%，局部复发率分别为0.9%和0.6%，总生存（OS）率分别为93.6%和95.3%；该试验结果提示，对于HER-2阳性乳腺癌患者，行区域淋巴结放疗是否可以获益，还需进一步的随机对照临床试验来证实。另外一项临床试验对比了67例和65例pN0期的三阴性乳腺癌患者分别接受全乳腺/胸壁加或不加区域淋巴结放疗的结果，中位随访52.5个月；结果显示，两组患者在DFS、无转移生存（MFS）和OS时间的差异均无统计学意义（P值均＞0.05），提示对于pN0期的三阴性乳腺癌患者可免除区域淋巴结放疗。
由此可见，高风险的绝经前Luminal A型乳腺癌患者在手术后需增加放疗，而对于HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者，可谨慎考虑区域淋巴结放疗。
不同淋巴结转移情况的放疗决策
2.1 区域淋巴结放疗的选择及疗效
一项临床研究（PA12-1083）入组了345例前哨淋巴结阳性、无新辅助治疗史、手术前临床分期为N0-X、接受乳腺切除和腋窝淋巴结清扫的乳腺癌患者，其中235例（68.1%）的腋窝淋巴结清扫结果为阴性，腋窝淋巴结清扫阴性组与阳性组的10年局部无复发率分别为95.3%和87.9%；在腋窝淋巴结清扫阴性患者中，根据前哨淋巴结阳性个数分析局部无复发率，结果显示前哨淋巴结阳性数≥3个的患者局部无复发率为74.7%，前哨淋巴结阳性数＜3个的患者局部无复发率为96.7%，两组差异有统计学意义（P＝0.009）。该研究提示，当前哨淋巴结活检阳性数≥3个时，即使腋窝淋巴结清扫为阴性，患者的局部复发也存在较高风险，这部分患者可能会从术后放疗中获益。另一项临床试验（NCT00005957）中，1 832例高风险的淋巴结阳性或阴性乳腺癌患者接受保乳术后，被随机分配到全乳＋区域淋巴结（内乳＋锁骨上＋腋窝淋巴结）或单纯全乳照射组。结果显示，虽然区域淋巴结照射并未改善OS，但有效降低了乳腺癌的局部复发风险。在临床试验NCT00002851中，1996—2004年共入组了4 004例在乳腺切除术或保乳术后接受腋窝淋巴结清扫术的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，这些患者被随机分为胸壁/乳腺＋区域淋巴结放疗或单纯胸壁/乳腺放疗组，几乎99.0%的腋窝淋巴结阳性和66.3%的腋窝淋巴结阴性患者都接受了系统的辅助治疗，10年随访的统计分析结果显示，加区域淋巴结放疗组的OS率（82.3%vs 80.7%，HR＝0.87；95%可信区间为0.76-1.00，P＝0.06）和DFS率（72.1%vs 69.1%，HR＝0.89；95%可信区间为0.80-1.00，P＝0.04）都明显提高，说明区域淋巴结放疗有助于降低乳腺癌的局部复发率。
2.2 淋巴结1-3个阳性的保乳术后患者行区域淋巴结放疗
ACOSOG Z0011试验的10年随访结果显示，对于cT1-2期、前哨淋巴结1-2个阳性、浸润性乳腺癌保乳术后接受全乳腺放疗的患者，单纯前哨淋巴结活检对比腋窝淋巴结清扫后患者的10年OS和DFS差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。在来自SEER数据库的9 521例T M期接受单纯前哨淋巴结活检对比腋窝淋巴结清扫的患者中，前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫对3个及3个以上腋窝淋巴结阳性患者OS时间和生存率的影响均无明显差异，而腋窝淋巴结清扫提示3个以下淋巴结阳性的患者生存期会更长。Meta分析显示，对于腋窝淋巴结阴性、前哨淋巴结阳性的患者，腋窝放疗的疗效并不差于腋窝淋巴结清扫术。
欧洲癌症治疗研究组织的10981-22023 AMAROS临床试验证实，对于只有1个前哨淋巴结阳性、T1-2期的患者，腋窝淋巴结清扫对比腋窝淋巴结放疗后的局部复发率无明显差异，但腋窝淋巴结放疗较腋窝淋巴结清扫所致的淋巴水肿在1、2、5年内都显示明显降低。AMAROS临床试验结果提示，对于前哨淋巴结1-2个阳性的患者，放疗不但降低了乳腺癌局部复发率，并且较腋窝淋巴结清扫可减少患者的上肢淋巴水肿。Meta分析提示，对于1-3个腋窝淋巴结阳性的患者，术后放疗能够有效降低局部复发率[相对危险度（RR）＝0.3，95%可信区间为0.23-0.38]，此外对OS也有一定的延长作用（RR＝1.03，95%可信区间为1.00-1.07）。
目前对于T1-2N1M0早期乳腺癌患者，术后是否接受放疗还未达成一致意见。上述研究结果提示，对于1-2个前哨腋窝淋巴结阳性的早期（cT1-2）乳腺癌患者，术后放疗可代替腋窝淋巴结清扫；而对于3个腋窝淋巴结阳性的患者，术后放疗能够降低肿瘤局部复发率，减轻腋窝淋巴清扫引起的上肢淋巴水肿。
2.3 内乳淋巴结放疗的争议
在KROG 08-06Ⅲ期临床研究中，淋巴结阳性的747例乳腺癌术后患者被随机分配到内乳淋巴结放疗组或未放疗组，结果显示内乳淋巴结放疗组有7.7%的生存获益；而且在放疗不良反应方面，有35例（4.8%）发生了1-2级放射性肺炎，其中1级放射性肺炎26例（3.6%），2级放射性肺炎9例（1.2%）；2级放射性肺炎仅发生在内乳淋巴结放疗组，但未见更严重的放射性不良反应，提示内乳淋巴结放疗所致的不良反应是可以耐受的。因此，乳腺癌患者不一定都可以从内乳淋巴结放疗中获益。
将2001—2009年中521例临床分期在Ⅱ-Ⅲ期、乳腺癌术后行辅助化疗的患者随机分配到内乳淋巴结放疗组（284例）或未放疗组（237例），结果显示5年DFS率分别为81.8%和72.7%（P＝0.019）；并且分析发现，肿瘤位于内侧/中央、N1-2期的三阴性乳腺癌患者能从内乳淋巴结放疗中获益，DFS率明显提高。
另有一项临床研究（DBCG-IMN）入组了淋巴结阳性的单侧早期乳腺癌患者，1 492例右侧乳癌患者被分配到内乳淋巴结放疗组，1 597例左侧乳癌患者被分配到内乳淋巴结未放疗组。结果显示，内乳淋巴结放疗组与未放疗组的8年OS率分别为75.9%和72.2%（HR＝0.82，95%可信区间为0.72-0.94，P＝0.005），两组患者的缺血性心肌病发生率无差异。多因素分析结果显示，肿瘤位置是影响DFS的独立预后因素，而当肿瘤位于中央或内侧的患者接受内乳淋巴结放疗后，其5年OS和DFS与肿瘤发生于外象限的患者无明显差异。因此，对于肿瘤位于中央或内侧的淋巴结阳性患者，可考虑加用内乳淋巴结放疗。
不同手术方式乳腺癌的术后放疗
3.1 乳腺切除术后放疗加减法
在BCIRG-005临床试验中纳入了523例行乳腺切除术后有1-3个淋巴结阳性的患者，其中39%的患者接受了术后放疗，放疗组和未放疗组的10年局部控制率分别为98%和91%（P＝0.001)，OS率分别为86%和84%（P＝0.90）；结果提示，对于1-3个淋巴结阳性的乳腺癌患者，术后放疗能改善10年局部控制率，而并未改变OS，但该结论还需要进一步随访验证。另一项单中心、随机、Ⅲ期临床试验入组了N1、Ⅰ-Ⅱ期的乳腺癌患者，随机分为腋窝淋巴结清扫组或区域淋巴结放疗组，随访8年后结果显示，在腋窝复发率、OS率及DFS率上，两组差异均无统计学意义（P值均＞0.05）；该结果提示，对于N1的Ⅰ-Ⅱ期患者，区域淋巴结放疗可以替代腋窝淋巴结清扫术。因此，全乳腺切除术后1-3个腋窝淋巴结阳性的患者宜采用放疗加法。
3.2 保乳术后放疗加减法
3.2.1 早期保乳术后瘤床局部放疗宜用加法
临床研究SweBCG 91中，T1-2N0M0期保乳术后的乳腺癌患者随机分为局部放疗组（591例）和未放疗组（587例），随访15年的临床结果显示，放疗组和未放疗组的同侧乳腺局部复发率分别为11.5%和23.9%，无复发生存率分别为60.4%及51.7%，OS率分别为71.1%及68.4%，说明保乳术后放疗能够降低早期乳腺癌的局部复发率。对于年龄≥70岁的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，15年的随访结果提示，pT1 cN0期的患者未能从放疗中获益，而pT2N0期的患者接受保乳术后放疗，肿瘤局部复发率明显降低（14.6%vs 0.8%，P＝0.004）。
保乳术后瘤床局部加量是目前推荐的放疗方式，EORTC的“加量不加量”试验结果显示，对于高风险人群（≤50岁的导管内癌患者），局部加量放疗可将20年局部复发率从31%降低到15%（HR＝0.37，95%可信区间为0.22-0.62，P＜0.001）。同样，临床试验NCT02295033显示，全乳腺放疗后局部加量虽然未改善患者的长期OS，且增加了一定程度的乳腺纤维化风险，但可以降低肿瘤局部复发率，尤其是年轻乳腺癌患者的肿瘤局部复发率明显降低。此外，有研究显示，局部加量并未增加放疗所致的皮肤不良反应。
3.2.2 部分乳腺照射代替全乳腺照射的减法治疗
一项Ⅲ期随机临床试验对肿瘤直径≤3cm、N0-1期的保乳术后乳腺癌患者进行部分乳腺照射（partial breast irradiation）（32 Gy/8次）对比全乳腺照射（whole-breast irradiation）（50 Gy/25次）治疗，结果显示两组患者在局部复发和DFS率上无明显差异；结果提示，对于早期乳腺癌保乳术后患者，部分乳腺照射可以替代全乳腺照射，但还需要进一步延长随访时间以证实其可靠性。临床试验NCT00402519中，年龄≥40岁、分期为0-ⅡA的保乳术后乳腺癌患者接受部分乳腺照射对比全乳腺照射后，5年不良反应事件和美容效果均相似。Meta分析显示，在部分乳腺照射和全乳腺照射组中肿瘤局部复发和腋窝功能衰竭（axillary failure）率无明显差异；亚组分析显示，在年龄＜60岁、肿瘤较大和手术边界未知的患者中，部分乳腺照射组的局部复发率稍高。
从目前发表的文献可以看出，对于早期乳腺癌患者，部分乳腺照射同全乳腺照射一样可降低局部复发率，同时放疗不良反应和美容效果相似；但这些结论还需要更长的随访时间来加以验证。
3.2.3 早期导管内原位癌保乳术后放疗的加法治疗
随机对照研究SweDCIS探讨了低危风险的导管内原位癌（ductal carcinoma in situ）患者在保乳术后是否要进行放疗的问题。经过20年的随访，该研究发现，放疗组发生同侧乳腺相关事件的绝对风险下降12%，对侧乳腺癌累计发生率在放疗组与未放疗组之间无明显差异，乳腺癌相关死亡率在两组之间也没有明显差异（P＝0.88）。另外，RTOG 9804试验随机入组了636例经钼靶检查发现的导管内原位癌、低中级别、肿瘤直径＜2.5cm、切缘＞3mm、中位随访7.2年的乳腺癌患者，放疗组和未放疗组之间的局部复发率差异显著（0.9% vs 6.7%，P＜0.001）。而ECOG-ACRIN E5194研究减去了低风险患者的放疗，在中位随访12年后发现，减去放疗组的局部复发率达到了14.4%，提示低危乳腺癌患者应该慎重考虑减去放疗。另外，虽然术后放疗并未能降低死亡率，但Meta分析结果提示导管内原位癌患者在术后放疗可降低大约50%的肿瘤局部复发。
基于以上研究结果，NCCN指南认为，导管内原位癌患者行保乳加放疗为1类证据，适用于主要人群；而单纯的肿物切除为2B类证据，对这部分患者一定要慎重考虑放疗减法。放疗的免除可能适用于低中分级、高龄、有心血管疾病、左侧乳腺癌、糖尿病、吸烟并且愿意承担一定复发风险的患者。
结语
基于已有的临床研究证据以及个体复发风险评估，目前乳腺癌的放疗共识包含以下几条：（1）腋窝淋巴结阴性的年轻保乳术后患者应以全乳＋瘤床局部照射为基本策略，而年龄≥70岁且激素受体阳性的患者可适当免除保乳术后放疗。（2）对于低风险保乳术后患者，根据条件行部分乳腺照射；而腋窝淋巴结阳性、淋巴结清扫术后患者，建议行全乳＋瘤床区域淋巴结放疗；对乳房切除加腋窝清扫术后、腋窝淋巴结阳性的T3-4期患者，建议行胸壁＋区域淋巴结放疗；对于T1-2期的前哨淋巴结活检显示腋窝淋巴结阳性转移患者，可考虑胸壁＋全区域淋巴结照射；T1-2期的前哨淋巴结活检显示腋窝淋巴结微转移患者，原则上参照N0期患者的治疗方案。（3）对于肿瘤位于中央或内侧的淋巴结阳性患者，可考虑加内乳淋巴结放疗；对于N1期的Ⅰ-Ⅱ期患者，区域淋巴结放疗可以替代腋窝淋巴结清扫术，以减少上肢淋巴水肿的发生率。在精准医学时代，癌症治疗需要建立临床与基础相结合的精准亚型。同样，乳腺癌的术后放疗选择也需要个体化的分子表型、淋巴结转移以及手术治疗等精准分型，从而实现精准放疗，使患者放疗受益最大化。
来源：TUMOR , 2019, 39 (03): 223-228
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