作者：张术，王小豪，肖巍魏，王俏镟，曾智帆，丁培荣，陈功，潘志忠，万德森，高远红
单位：华南肿瘤学国家重点实验室
基于各种原因，部分直肠癌患者主动或被动放弃手术而选择非手术治疗，其中有些患者是在治疗前即明确放弃手术，有些是在新辅助或诱导放化疗后再决定放弃手术治疗。对于这些特定的直肠癌患者，临床上常给予中高姑息剂量放疗，而予高剂量或根治性放疗的临床研究较少。本研究拟通过分析放弃手术治疗的直肠癌患者接受高剂量放疗联合化疗的临床疗效及主要远期不良反应，探讨在特定直肠癌患者中施行高剂量放疗的可行性。
1.资料与方法
1.1 一般资料
2006年4月1日至2016年12月30日中山大学肿瘤防治中心收治的、经病理证实且临床资料完整的、接受高剂量放疗的直肠癌患者52例纳入本研究。其中男性38例，女性14例；年龄29～80岁，中位年龄62岁。临床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期8例。肿瘤下极距肛缘中位距离4cm（1～10cm），其中≤5cm者43例。
临床分期及放化疗后的原发病灶消退程度的评估依据盆腔MRI/CT检查及直肠内超声检查作出诊断；腹部MRI/CT以及胸部CT等检查评估是否存在肝、肺和腹腔淋巴结转移等。
1.2 放弃手术原因
治疗前明确放弃手术9例，其中强烈要求保肛而放弃手术5例，合并系统性疾病预期无法耐受手术4例。
新辅助或诱导放化疗后拒绝手术但未达到临床完全缓解（cCR）给予二程推量放疗43例，其中因强烈要求保肛而放弃手术36例，合并系统性疾病预期无法耐受手术3例，影像评估无法取得R0切除4例。
全组因保肛问题放弃手术41例（78.8%），因系统性疾病放弃手术7例（13.5%），预期无法R0切除4例（7.7%）。
1.3 治疗
放化疗具体技术细节参见本课题组已发表的临床研究。
1.3.1 放疗
2010年1月1日前7例放疗技术采用三维适形放疗（3D-CRT），之后45例采用调强放疗（IMRT）。全组放疗总剂量大体肿瘤靶区（GTV）为60～86Gy（中位80Gy）。
（1）治疗前明确放弃手术者9例予一程高剂量放疗：GTV60～70Gy/30～35F，中位剂量66Gy；CTＶ45～50Gy/25F。
（2）新辅助放化疗后未达到cCR又放弃手术者43例给予二程推量放疗：第一程GTV45～50Gy/25F，CTＶ45～46Gy/25F，第二程推量放疗GTV30Gy/15F（其中1例GTV36Gy/18F），中位总剂量80Gy；两程放疗间隔32～108d（中位71d），8例＞90d。
1.3.2 化疗
全组患者均联合化疗，累计化疗为2～10个周期（中位7.5个周期），≤4个周期10例。化疗方案包括XELOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）36例，单药卡培他滨14例，FOLFOX6方案（氟尿嘧啶＋奥沙利铂）2例。
1.4放化疗后肿瘤消退评价方法与标准
接受新辅助或诱导放化疗者在术前放疗结束后6～8周全面复查；全部患者在结束首程全部治疗方案后3个月全面复查。根据Mass等报道标准评价是否达到cCR。
1.5 随访
治疗结束后3年内每3～4个月复查1次，3年后每6个月复查1次，5年后每年复查1次。
1.6 统计学分析
采用SPSS20.0软件分析数据。采用KaplanMeier法计算无局部进展生存率（LPFS）、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。
2.结果
2.1 全组疗效
末次随访2017年11月30日，中位随访时间30个月（8～139个月），2例失访。3年LPFS为80.4%，3年PFS为65.7%，3年OS为84.2%，见表1。
发生局部进展及新发远处转移共15例（28.8%），包括局部进展9例（17.3%）、新发远处转移9例（17.3%），同时局部进展合并新发远处转移3例（5.8%）。9例局部进展患者中，5例成功接受挽救性手术（Miles术3例，Dixon术1例，Hartmann术1例），1例同时合并远处转移予全身治疗，2例拒绝治疗，1例失访。
2.2不同临床分期的疗效
ⅡⅢ期（局部进展期）与Ⅳ期患者3年局部进展率分别为13.6%（6例）和37.5%（3例），远处转移率分别为13.6%和37.5%，3年LPFS分别为84.6%及57.1%，3年PFS分别为68.1%及50.0%，3年OS分别为87.5%及72.9%（表1）。Ⅱ/Ⅲ期患者的LPFS、PFS和OS生存曲线见图1。
Ⅳ期患者8例，其中肝转移3例，肺转移3例，骨转移1例，腹膜后淋巴结转移1例。3例肝转移患者中，1例放化疗前先行肝肿瘤消融，1例化疗后转移灶消退，1例放化疗后转移灶SD；3例肺转移患者中，1例行肺转移灶消融，其余2例化疗后SD。
2.3 不同消退程度的疗效
完成首程全部治疗后评估原发肿瘤达到cCR31例（60.8%），未达到cCR20例（39.2%），其中进展1例（1.9%）；未评估1例。
2.3.1局部进展
cCR组局部复发4例（12.9%），中位复发时间12个月（8～22个月），均成功接受挽救性手术。非cCR组局部进展5例（25.0%），中位进展时间12个月（8～15个月），仅1例接受挽救性手术。
2.3.2 远处转移
cCR组远处转移4例（12.9%），中位远处转移时间16个月（10～31个月）。非cCR组远处转移5例（25.0%），中位远处转移时间8个月（6～36个月）。
2.3.3生存率
cCR与非cCR患者3年LPFS分别为85.2%和70.5%，3年PFS分别为73.9%和52.9%，3年OS分别为96.8%和64.1%（表1）。
2.4 不同放疗剂量模式的疗效
程高剂量放疗组（中位66Gy）与二程推量放疗组（中位80Gy）2种放疗剂量模式的3年LPFS分别为62.5%和84.0%，PFS分别为50.0%和74.3%，OS分别为100.0%和82.5%，见表1。
2.5 不良反应
2.5.1急性放化疗反应
根据CTCAEｖ4.0对放化疗急性反应进行分级。多数患者不良反应为1～2级，累计出现3级不良反应5例，无4～5级严重不良反应，见表2。
2.5.2远期放疗后遗症
需要医疗干预的放射性直肠炎3例（5.8%），其中1例经常性便血行横结肠造瘘术后好转，2例需要间断性保留灌肠以缓解症状。电子肠镜发现，直肠肠腔狭窄2例，均不影响排便功能而未给予相应治疗。
3.讨论
以根治性手术为基础的多学科综合治疗是直肠癌的基本治疗策略。然而，根治性手术也必然带来一些手术并发症与后遗症，特别是Miles手术的永久性造瘘所带来的生理和心理创伤，严重影响患者生活质量。
局部进展期直肠癌（LARC）经新辅助放化疗（NCRT）后获得cCR者，采用随访观察（Watch＆Wait）的治疗策略可获得满意的临床疗效，提示部分对放化疗敏感的直肠癌可能通过非手术方法即可治愈肿瘤，外科手术可作为复发后的挽救性治疗手段。Habr-Gama等最早报道NCRT后肿瘤退缩达cCR的直肠癌采用随访观察，与根治性手术后证实为病理完全缓解（pCR）患者比较，两组5年无瘤生存率（DFS）差异无统计学意义（P＞0.05），观察组5年OS甚至略高于手术对照组（100% vs 88%，P＜0.05），这一结果引起同行学者的广泛关注。随后Mass等、Renehan等及Habr-Gama等后续研究均进一步表明，NCRT后cCR的LARC采取随访观察的非手术治疗模式，其疗效不劣于接受直肠全系膜切除术（TME）手术。随访观察过程中局部复发率为4.8%～34.0%，但其中＞90%的患者可通过手术得到挽救性治疗。从目前有限的临床研究来看，获得cCR采用随访观察策略的直肠癌患者多数避免根治性手术，特别是远端低位患者保存了肛门结构与功能，在不降低疗效的同时也保全了较好的生活质量。
另外，几项直肠癌高剂量放疗的临床研究也引起同行学者的高度关注。Gerard等报道一项纳入63例Ｔ2-3N0-1M0、临床分期为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌采用单纯高剂量放疗的探索性临床研究结果。在该项研究中，首先给予接触Ｘ线照射80Gy/（3F·21d），接着外照射39Gy/（13F·21d）、并同期推量4Gy/4F，4～6周后再给予铱源近距离插植放疗肿瘤区剂量20Gy。结果全组5年OS为64.4%，其中＜80岁患者的5年OS高达78%。另一项Appelt等的前瞻性临床研究结果也格外令人振奋，该研究纳入54例Ｔ2-3N0-1M0直肠癌患者，给予外照射60Gy后近距离放疗推量5Gy，直肠癌原发病灶总剂量65Gy，同期予复方替加氟胶囊化疗。在可评价的51例患者中，高达78.4%（40例）放化疗后达cCR并采用随访观察策略，其1年和2年局部复发率分别为15.5%和25.9%，中位复发时间10.4个月，所有复发患者均成功接受挽救性手术，无再次复发；未达cCR者11例接受TME手术，其中3例（27.3%）也达到pCR。全组无直肠癌相关死亡，2年OS100%。以上2项研究表明，特定人群的单纯高剂量放疗或高剂量放疗联合化疗，可以取得相当满意的疗效，同时多数局部进展患者还有机会通过挽救性手术得以治愈。
本组研究也进一步印证上述临床研究的结果。本研究中，全部患者接受高剂量放疗并同期化疗，并取得令人瞩目的临床疗效。全组3年LPFS（80.4%）、PFS（65.7%）以及OS（84.2%）等均表现不俗；对于初诊无远处转移直肠癌患者（Ⅱ/Ⅲ期），3年LPFS、PFS和OS分别为84.6%、68.1%和87.5%，其疗效甚至迫近术前放化疗后行根治性手术患者疗效；特别是放化疗后肿瘤消退程度评估为cCR的31例患者中，其局部复发率低（12.5%）、而3年LPFS、PFS和OS更是高达85.2%、73.9%及96.8%，疗效不亚于LARC标准治疗方案患者的结果。全组52例接受高剂量放疗患者，31例（60.8%）达cCR。研究证实，适当延长新辅助治疗与手术间隔时间可提高pCR率，虽然cCR不能等同于pCR，且其中存在临床评估病灶残留而病理证实pCR的患者，但如适当将放化疗后复查评估时间延长，cCR率或许能得到进一步提高。
高剂量放疗除获得显著疗效外，本项研究中还有2个方面值得一提：（1）局部复发/进展的患者多数可以通过挽救性治疗而得到治愈或控制，如完成治疗后达cCR患者中4例局部复发者均成功通过挽救性手术再次治愈，因此多数患者因为没有实施手术而避免手术并发症及后遗症，特别是低位直肠癌因保留肛门结构和功能，从而有较好的生活质量；（2）尽管全组患者接受高剂量放疗，但观察到的急性不良反应及远期放疗后遗症并不严重，影响患者生活质量需要医疗干预的比例仅为5%左右，与以往研究结果相当，这对于医患双方来说都是比较容易接受的比例。因此，高剂量放疗后发生的局部复发或进展，多数可以通过手术挽救，其急性和远期不良反应均较轻，患者耐受性良好。
本研究需要特别说明的是，患者因多种原因而放弃手术治疗，有些是在治疗前即明确放弃手术，但多数是在新辅助或诱导放化疗后才再决定放弃手术。从实际操作层面来说，第1种情形比较容易处理，可给予一程高剂量放疗60～70Gy，实施过程中可给予先后2个放疗计划连续照射；但对于第2种情形实际操作起来比较困难，二程放疗之间有较长的间隔期，如本组中位间隔期长达71d。如何给予合理的、准确的二程推量放疗剂量是放疗医师面临的棘手难题，目前没有合适的计算模型，无法估算出准确的生物等效剂量（BED）。本研究中的通常做法是给予二程推量30Gy，累计直肠癌原发病灶部位总放疗剂量80Gy，获得满意疗效且不良反应可以接受，提示这种放疗剂量模式相对比较合理。
综上所述，高剂量放疗联合化疗治疗放弃手术的直肠癌，可获得满意的临床疗效，且急性及远期放疗毒性可以接受，多数局部失败患者可以通过挽救性手术再次控制。因此，高剂量放疗联合化疗治疗特定的直肠癌患者，在保证良好生存率的同时，也保全较好的生活质量。但本研究因病例数较少、中位随访时间较短及二程放疗推量的合理剂量不明确等因素，结论的可靠性需要相关前瞻性临床研究进一步论证。
节选自：实用肿瘤杂志2018 年第33卷 第2期
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