TF是目前研究最为广泛和了解最为透彻的肿瘤促凝物质，其可见于内皮细胞，单核巨噬细胞和肿瘤细胞中，但在正常情况下，前两种细胞并不表达TF。许多肿瘤病变如胶质瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌等均出现了TF的异常表达[6]。TF是一种分子量为47KDa的膜蛋白受体，其为凝血因子Ⅶa的主要膜受体和协同因子，TF与Ⅶa结合即可触发外源性凝血途径。肿瘤细胞表达的TF不仅可导致肿瘤细胞微环境内血栓形成[7]，其亦可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入到远隔器官，从而产生全身的促凝作用[8]。
CP是一种分子量为68KDa的半胱氨酸蛋白酶，具有独立激活凝血因子Ⅹ而不依赖于凝血因子Ⅶ的作用[2]，常出现在黑色素瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，结肠癌等恶性肿瘤中[9，10]。与TF不同，CP仅见于癌变细胞，大约85%癌症患者的血清CP浓度均有升高[11]。CP可作为急性早幼粒细胞性白血病(APL)的肿瘤标志物。CP的活性与APL的进展相一致。当APL病变好转时，患者的骨髓细胞并不表达CP，而当病变复发时，则可检测到CP活性的存在[12]。
Hepsin是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，能够激活凝血因子Ⅶ，催化凝血因子Ⅹa，导致血栓形成。在生理情况下，其仅在肝脏中具有较高的表达水平。Hepsin的表达水平增高可见于数种癌变，尤其是卵巢癌和前列腺癌[13]。肿瘤细胞产生释放的细胞因子既可以促进凝血又能够抑制抗凝[2]。白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可诱发血管内皮细胞表达TF，同时通过下调血栓调节素受体的表达来降低生理性抗凝物质-活性蛋白C的产生，从而为血栓形成创造了有利条件[14]。白介素-8(IL-8)是一种中性粒细胞趋化因子，可见于许多类型的肿瘤中[15]，通过与肿瘤细胞及其微环境的直接相互作用，在血管形成，肿瘤进展，细胞生存和免疫反应等方面发挥重要影响。在非肿瘤患者中，IL-8也与静脉血栓形成密切相关[16]。IL-8能够刺激TF产生，趋化中性粒细胞，促进中性粒细胞和单核细胞粘附于内皮细胞，加速血栓形成[17]。IL-8和其它细胞因子还能够刺激血管内皮细胞产生释放组织型PAI-1。机体凝血系统受到纤溶酶原激活物及其抑制物的调控。PAI-1的表达可抑制纤溶系统，致使凝血功能过度活跃[17，18]。许多实体肿瘤特别是胃癌可出现这种纤溶系统的失衡状态，增加了静脉血栓形成的风险[19]。而且，肿瘤所诱发的机体免疫反应使巨噬细胞和T细胞的活动增强，进一步促进IL-1，TNF-α，细胞粘附分子和血小板激活因子的释放，这些因子的共同作用最终导致了血液的高凝状态。另外，肿瘤细胞表面还存在许多细胞粘附分子，这为肿瘤与宿主细胞包括内皮细胞，血小板和白细胞相互作用提供了基础。肿瘤细胞与内皮细胞粘附后，通过释放细胞因子和诱发白细胞及血小板聚集来促进局部血栓的形成[20，21]。肿瘤细胞或从肿瘤细胞表面脱落的膜微粒也可通过释放ADP，血栓素和半胱氨酸蛋白酶等促聚集介质引发血小板聚集[3]。
抗癌治疗与血栓形成
目前越来越多的证据表明，某些抗癌治疗能够明显地增加癌症患者血栓形成的风险，表现为治疗期间血栓形成风险增加，治疗结束后恢复到正常水平。关于化疗对血栓形成风险的最多经验来自于对乳腺癌的治疗[22]。在该项研究中，大部分Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌患者采用的化疗方案是CMF(环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶)和CAF(环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶)，动静脉血栓形成的风险为2%-5%。与单一手术治疗相比较，围手术期化疗可增加血栓形成的风险(0。6%比2。1%)[23]。化疗和放疗所致血栓形成的机制目前尚不明确，可能与血管内皮细胞损伤，维生素K代谢异常，血小板激活，纤溶活性减弱以及死亡的肿瘤细胞释放促凝物质有关[24，25]。另外，大部分癌症患者均接受了中心静脉穿刺置管治疗，导管可能保留数月至数周，甚至数年。在导管留置期间，管周可形成纤维蛋白鞘，在一个月之内即可形成血栓。尽管采用常规冲洗，仍有40%左右的患者出现了与导管相关的血栓[26]。血栓形成的风险因所使用的导管类型，恶性病变和治疗方案而各异。大约1/3的此类血栓可表现出临床症状，其中半数可导致肺栓塞。采用低分子量肝素和小剂量华法林的预防治疗效果并不确切。
致癌基因与血栓形成
Yu J等证实，导致癌症产生的某些基因病变如Ras基因活化或p53基因失活能够造成TF的过度表达[27]。新近的研究表明，致癌基因在促进细胞恶变的同时也能够引起凝血功能紊乱[28]。在该项研究中，通过对大鼠肝脏转导MET致癌基因(编码肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体)后发现，MET致癌基因不仅能够引起细胞转化，也能够引发促凝活性。Boccaccio 等[28]对表达活性MET的细胞的转录组进行分析，结果显示几乎所有参与凝血调节的基因均受到不同程度的影响，其中以PAI-1和环氧合酶-2(COX-2)的上调最为明显[28]。PAI-1可抑制纤溶酶的产生[17]，COX-2编码诱导型前列腺素合成酶，此酶催化前列环素和血栓素的形成[29]，这些介质释放入血共同调控血小板的功能。在转移癌和预后差的患者中可检测到PAI-1水平明显增高[30]。采用PAI-1和COX-2的特异性抑制剂明显缓解了凝血功能紊乱[28]，COX-2抑制剂还能够减慢肿瘤进展[31]。这些事实都说明了致癌基因参与了凝血功能调节，同时凝血活性增加促进了癌变的发生与进展。其中机制可能是纤维蛋白沉积于肿瘤细胞周围为肿瘤生长提供了2个便利条件:一方面为肿瘤细胞附着提供了基质，利于其局部扩散和蔓延;另一方面，纤维蛋白凝血块和相关的凝血因子能够上调血管内皮细胞生长因子的表达(VEGF)，从而为新生血管创造了条件[32-34]。
二 临床概况
癌症患者的血栓临床表现多种多样，可以是仅有实验检查发现凝血异常的无症状血栓，也可以是威胁生命的大块静脉血栓。上肢深静脉血栓、肺栓塞、中央血窦血栓、游走性血栓浅静脉炎、全身凝血病变如DIC(弥散性血管内凝血)或血栓性微血管病等均有报道，其中以下肢的深静脉血栓最为常见，更重要的是血栓可能是癌症患者的最早临床表现[35]。Prandoni[35]证实，特发性静脉血栓栓塞(venousthromboembolism VTE)的患者在血栓发生第一年内癌症的诊断率是其它已知原因(手术，先天性易栓症，长期卧床，口服避孕药等)VTE患者的4-7倍，而在特发性复发VTE患者，癌症诊断率更可高出其他患者达10倍之多。但是，对于特发性静脉血栓栓塞患者实施严格的癌症筛选诊断是否能够提高疾病的预后目前还不得而知。流行病学研究证明，癌症患者与其它血栓易患因素的患者相比较，继发性深静脉血栓的发病风险明显增高。癌症患者手术后发生血栓的风险为非癌症患者的2倍[36]。另外，如前所述，抗癌治疗如放疗，化疗，激素治疗，造血生长因子等均能够明显增加癌症患者的血栓形成[37]。
三 实验诊断
大部分癌症患者均可表现出一种或几种凝血功能的实验检测指标异常。在常规凝血功能检测中，癌症患者最常见的异常检测指标为纤维蛋白原，凝血因子Ⅴ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ和纤维蛋白降解产物(FDP)升高以及血小板增多[38]。纤维蛋白原和血小板计数可与病变进展相一致[39]。最近，新型敏感的实验室检测方法还可以检测到某些代表持续性凝血活动的标志物如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)，凝血酶原片段1 2(F1 2)，纤维蛋白肽A和B(FPA和FPB)，组织纤溶酶原激活物(tPA)，纤溶酶原激活物抑制物(PAI)，纤溶酶和抗纤溶酶复合物(PAP)等。但是目前尚没有大规模的研究来评估这些实验检查对于癌症患者血栓形成的预测价值。Falanga的研究结果证明，TAT>3。5ng/ml即意味着手术后易发生深静脉血栓，风险率约为7。5%[40]。Beer的评估结果显示，癌症活动期患者的TAT，纤维蛋白单体(FM)和纤维蛋白二聚体(FD)等浓度为癌症缓解期患者的1。5-5倍。以FM的四分位数来分析的话，第四四分位数预测的死亡率为第一四分位数的4。1倍，所以其认为凝血标志物足以预测癌症患者1-3年的生存率[41]。
在血栓的影像学诊断方面，超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断[25，42]，X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断，核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断[43，44]，采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。
四 预防和治疗预防措施
癌症患者深静脉血栓形成的预防措施与其它具有血栓易患风险的非癌症患者相似。但是，对于腹部癌症或晚期癌症的手术患者，除了理疗措施之外，还应该使用药物治疗和鼓励术后早期活动来预防血栓形成。围手术期采用低剂量的未分级肝素(UFH)和固定剂量的低分子量肝素(LMWHs)可明显减少手术后静脉血栓栓塞的发生[36]。手术后的药物治疗应持续10-35天，视血栓的发生风险而定[45]。对于接受化疗和/或激素治疗的癌症患者，采用药物治疗预防血栓的作用并不确定，原因是在不同情况下(特别是癌症的类型，化疗药物的种类和方案等)，癌症病变的血栓发生风险还尚未明确。不过，在一项有关乳腺癌的研究证明[46]，极低剂量的华法林(国际标准化比值INR为1.3-1.9)可安全有效地用于Ⅵ期乳腺癌接受化疗的妇女患者，使全身静脉血栓栓塞发生率从4.5%降到0.8%。但是使用低剂量的华法林需要严密的实验室检查监测，所以限制了该药的大规模使用。最近，低分子量肝素在此方面显示出了较多优点，无需实验室检查监测，相对于肝素诱导的血小板减少和骨质疏松症方面，其仅具有较低毒性，所以可以长期使用[47]。在预防中心静脉置管患者的血栓形成方面，药物预防措施仍有争议。原因之一是中心静脉置管所诱发的血栓发生率各异。在最近几年，随着静脉导管材料的改进，穿刺技术的完善和护理治疗的提高，中心静脉置管并发症的发生率确实有所降低[48]。目前已不推荐采用华法林来保持静脉置管通畅[45]。
治疗措施
癌症患者血栓治疗与其它患者相似。首次关于采用维生素K拮抗剂有益于癌症患者抗凝的报道可追溯至1964年[49]。最近，在一项对患有静脉血栓栓塞而没有明显癌症的患者进行的临床试验中，对比了采用维生素K拮抗剂华法林治疗静脉血栓栓塞6周和6个月的治疗效果，发现在6年随访时间里，接受长期华法林治疗患者的新发癌症率明显降低[50]。接受6周治疗的患者新发癌症率比接受6个月治疗的患者高5%。但是，常规口服维生素K拮抗剂治疗静脉血栓栓塞的方法用于癌症患者存在弊端[51]。首先，血栓复发率和出血率较高[52，53]。其次，化疗使骨髓抑制所造成的血小板减少症还可加重出血风险。而且，部分癌症患者因接受有创操作(如内窥镜，活检)而经常中断口服抗凝药物治疗。另外，癌症患者的营养不良，感染，肝功低下，胃肠吸收障碍也会影响抗凝药物(具有重要的INR值)的剂量依赖效应，需要更加频繁的进行凝血功能检测。
新近的临床研究多集中于其它种类的抗凝药物。低分子量肝素是第一个用于评估长期治疗癌症患者静脉血栓栓塞的抗凝药物。研究证明，低分子量肝素效果优于华法林[54]，能够减少静脉血栓复发率和出血风险，无需实验室检查监测 [55-57] ，提高患者生存率[58]，但费用较高。达肝素(dalteparin 一种低分子量肝素)作为一种口服抗凝制剂已被列入美国胸科医师协会(ACCP)的临床操作指南[57]。需要注意的是，肝素类药物治疗可诱发血小板减少症(HIT)和血栓症(HITT)，这是肿瘤治疗中较为严重的并发症。肝素诱导的急性血小板减少症通常出现在药物使用后的24小时之内，但这并不是一种免疫反应所介导的病变，所以与血小板激活和血栓无关，在停止肝素治疗后即可好转。第二种类型肝素诱导的血小板减少症是因为对肝素和血小板因子4(PF4)产生IgG抗体所致，通常出现在药物使用后的5-21天(在先前接受肝素治疗的患者，此间期可缩短)，可导致血小板激活，产生血栓。接受肝素治疗患者的血小板计数减少50%或出现血小板计数绝对减少时应怀疑发生了HIT。HIT的发病率为1%-5%[59]，其后发生血栓的风险率29%[60]。低分子量肝素在此方面的副作用发生率较低[61]。临床症状可表现为深静脉血栓栓塞，肺栓塞，肢体缺血，自体冠状动脉血栓或冠状动脉搭桥血管阻塞以及中风等。实验室诊断检查包括肝素诱导的血小板聚集分析和5-羟色胺释放分析。治疗应首先采用非肝素抗凝剂如来匹卢定(lepirudin)，阿加曲班(argatroban)，达那肝素(danaparoid)[62]。另外，某些癌症患者即使在充分抗凝治疗之下，仍出现顽固的血栓。这种现象相对比较少见，也难以解释。对于这些患者必须长期皮下注射剂量不同的未分级肝素和低分子量肝素。癌症患者的血栓治疗时间依据血栓易患风险持续的时间而定。对于顽固血栓患者，治疗应在残余癌症或血栓易患风险消除以后持续6个月[63]。
某些抗凝新药如组织因子抑制剂和凝血因子Ⅹ抑制剂目前仍在研发的早期阶段，可能会在癌症患者的血栓治疗中占有一席之地。Fondaparinux是一种凝血因子Ⅹ抑制剂，为人工合成的肝素类药物，已经被批准用于髋关节置换手术中深静脉血栓的预防治疗。该药也可能会对癌症患者的血栓治疗大有裨益[64]。
总结
癌症患者是血栓栓塞的高发人群，尽管因各种癌症并发血栓的风险和病因有所不同，抗凝治疗方案目前还难以确定，但对癌症患者进行抗凝治疗无疑将会减缓癌症的进展与扩散，提高患者的生存率。关于癌症患者发生血栓栓塞的分子生物学机制以及对于何种类型癌症在何阶段实施抗凝治疗能够取得最佳疗效还需进一步深入研究。另外，对于抗凝药物治疗的剂量和疗程方面亦有待于从今后的临床实践中逐步加以明确。
血栓症是恶性肿瘤患者的一种常见并发症，直接影响患者的预后。恶性肿瘤可通过多种机制导致血栓形成，而血栓形成又促进了恶性肿瘤的生长和转移。这类血栓症的表现随血栓形成部位的不同而不同，多同时伴有恶性肿瘤的原发表现。90％以上的恶性肿瘤患者可出现凝血系统相关指标异常。恶性肿瘤患者凝血功能正常时，不必进行预防性抗血栓治疗。当凝血功能异常时，预防性治疗的必要性尚无定论，但对于接受手术的恶性肿瘤患者，预防性治疗能显著降低静脉血栓发病率。抗血栓形成药物，如低分子肝素，可控制血液的高凝状态，减少恶性肿瘤患者血栓症的发病率。恶性肿瘤患者一旦确诊有血栓形成就必须进行抗凝治疗，皮下应用低分子肝素已经成为急性血栓症的一线治疗药物。低分子肝素和丙酮苄羟香豆素还可以抑制肿瘤生长和转移，延长肿瘤患者的生存时间。
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