李晔雄等 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会
乳腺癌是严重影响女性身心健康的恶性肿瘤,发病率和死亡率分别居中国女性恶性肿瘤的第 1 位 和第 5 位。手术、放射治疗(放疗)、化疗、靶向治疗 和免疫治疗等多学科的综合治疗策略大大改善了 乳腺癌患者的预后。放疗是乳腺癌综合治疗的重要 手段,是降低保乳手术和高危乳房切除手术患者复 发并延长生存的重要措施,也是不可手术局部晚期 和转移性乳腺癌患者的重要姑息治疗手段。当前, 我国乳腺癌放疗领域暂没有统一的标准放疗指南。在中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会的推动下, 基于乳腺癌领域最新理论和实践知识,并结合我国 国情,我们制定了《中国乳腺癌放射治疗指南》。该 指南旨在指导乳腺癌放疗实施,促进规范和标准化国内乳腺癌放疗实践,最终达到提高我国乳腺癌放 疗水平,改善广大乳腺癌患者预后目标。
乳腺癌早期症状多不明显,约 80%患者以乳房 肿块就诊,可并发乳头溢液、乳头或乳晕异常、乳房 疼痛等局部症状,症状较轻微,不易引起重视。其他 表现有皮肤改变(如肿块侵犯腺体与皮肤之间的韧 带,牵拉皮肤形成凹陷,形成“酒窝征”;癌细胞阻塞 了淋巴管,造成淋巴水肿,乳腺皮肤呈橘皮样改变, 形成“橘皮症”;癌细胞浸润皮内生长,在病灶周围 形成散在的皮肤硬性结节,形成“皮肤卫星结节” 等)、腋窝及锁骨上淋巴结肿大等。少数患者会以 头晕、头痛、骨痛等转移灶症状来就诊。
3. 1 超声
超声:超声方便、简单、快速和无辐射,可用于评估乳腺原发肿瘤、区域淋巴结、肝转移等情况。原发肿瘤检查适用于未绝经、致密型乳腺的乳腺癌 患者。但超声难以识别乳腺癌伴发的特异性肿块内 钙化情况,需要其他检查来补充;而且超声检查的操 作者依赖性强。推荐所有怀疑乳腺癌的患者行超声 检查,并进行 BI-RADS 分类。
3. 2 乳腺 X 线片 乳腺 X 线片通常采取头足位 和内外侧斜位两种照射体位摄片,可用于评估乳腺 肿块和部分腋窝淋巴结转移等情况,尤其适用于乳 腺癌伴发特异性钙化的检查。对于<40 岁、致密型 乳腺患者,钼靶的准确性会有所降低,且对于区域淋 巴结转移评估效果欠佳,可补充行乳腺超声和 。对于>40 岁的非致密性乳腺癌患者和伴有原 位癌成分乳腺癌患者,均应进行乳腺 X 线检查。3.3 MRI 检查 MRI 在乳腺癌诊疗中占有重要地位, 是乳腺超声和 X 线的重要补充检查,可用于乳腺癌的诊断、分期和新辅助治疗疗效评估等。乳腺增强 MRI 敏感性强,适用于多灶、多中心和隐匿性乳腺癌 (occult breast cancer, OBC)检查。对于乳腺肿块性质诊断的准确率与超声和钼靶相似或更高,缺点是特异性稍差、假阳性率高、不能显示钙化灶。对于有保乳意向、多中心肿瘤、OBC 和进行新辅助治疗患者,均应进行乳腺增强 MRI 检查。MRI 也是脑转移 的首选检查手段,也用于诊断肝转移。3. 4 CT CT 对乳腺癌原发灶的诊断意义不大, 主要是检查患者有无区域淋巴结和远处转移,如评估肺、肝、骨和内乳腋窝锁骨上区域淋巴结转移等。鉴于胸部 X 线片的检测灵敏度较低,对于乳腺癌患 者均应行至少一次基线胸部 CT 检测。3. 5 骨扫描 骨扫描为骨转移的初筛检查,敏感性高,特异性较低。对于骨扫描检查阳性的患者,应该进一步行 X线摄片、CT、增强 MRI 和/ 或 PET-CT 检查来进一步明确骨病灶的性质。对于临床分期 ⅢA 期以上、或有骨痛症状、或碱性磷酸酶升高或高 钙血症患者,均应常规推荐骨扫描检查。3. 6 PET-CT PET-CT 可检测远处转移和区域 淋巴结受累情况,适用于局部晚期、有转移灶症状、 影像学检查可疑或常规检查难以分期的情况,也可用于随访过程中出现肿瘤标记物异常升高、可疑复 发或转移患者的评估。3. 7 穿刺活检 穿刺活检获取病理诊断是乳腺 癌确诊的金标准,所有初诊患者均应接受。病理诊 断也是分期检查的金标准,尤其适用于转移灶性质 难以确定时。穿刺活检可以获取组织学结果,有助于判断肿瘤病理类型和分子分型,指导临床治疗。缺点是有创。3. 8 乳腺癌常见病理组织学类型 乳腺癌的病理组织学依据癌细胞对周围组织的侵犯程度和远处转移可能性的大小,大体分为非浸润性癌、微小浸润性癌、浸润性癌。3. 8. 1 非浸润性癌:又称原位癌,包括导管原位癌、乳腺 paget′s 病。癌细胞局限在上皮基底膜内生长,有发展为浸润性乳腺癌的倾向。常伴发各种乳腺腺病,并可伴随乳腺浸润癌的发生。原位癌进展 成为浸润癌常需要几年乃至十几年的时间。3. 8. 2 微小浸润性癌:间质内出现单个或多个独立的显微镜下浸润灶,每个病灶大小均≤1 mm。最常见于高级别导管原位癌,发生淋巴结转移的概 率很低。3. 8. 3 浸润性癌:包括乳腺浸润性癌,非特殊类 型、浸润性小叶癌、小管癌、筛状癌、黏液癌、伴有髓样特征的癌、浸润性微乳头状癌、化生性癌等。浸润癌是指癌细胞已经突破上皮基底膜的限制,广泛侵 犯周围组织,容易发生转移。 3. 9 组织学分级 乳腺癌组织学分级:根据腺管形成的比例、细胞核多形性、核分裂象 3 项指标进行评估。建议采用改良的 Scarff-Bloom-Richardson 分级系统:3~5 分为Ⅰ级(分化好),6~ 7 分为Ⅱ级(中 等分化),8~9 分为Ⅲ级(分化差)。3. 10 免 疫 组 化 及 分 子 分 型 雌激素受体 (estrogen receptor, ER)、孕激素受体( progesterone receptor, PR)、Ki-67 和 HER-2 是判断乳腺癌分子分型(表 1)、指导治疗和判断预后的 4 项关键免疫组织化学 ( immunohistochemistry, IHC) 指标。ER、PR 阳性定义为肿瘤细胞阳性率≥1%。HER-2 的判读如下:如果HER-2的IHC 染色为0 或( ),则为 HER-2阴性;如果HER-2的IHC染色为( ),则为HER-2阳性;如果HER-2的IHC染色为( ),应该再进行原位杂交法( in situ hybridization,ISH)检测以明确,结果判读见图1( HER-2/CEP17比值≥2.0且平均HER-2基因拷贝数/细胞≥4.0,或HER-2/ CEP17比值<2.0且平均HER-2基因拷贝数/细胞≥6.0则可判断为HER-2 阳性;比值≥2.0且平均HER-2基因拷贝数/细胞<4.0,或比值<2.0且平均HER-2基因拷贝数/细胞<4.0可直接判断为HER-2阴性。比值<2.0且平均HER-2基因拷贝数/细胞为4.0~6.0为结果不确定,病理学专家宜增加计数细胞数量重新进行ISH检测,或结合免疫组织化学检测结果判断)。 3. 11. 1 BRCA1 / 2 基因检测与临床应用
TisN0M 期的导管内癌,治疗推荐以保乳手术 (breast conservative surgery, BCS)±前哨淋巴结活检 (sentinel lymph nodes biopsy, SLNB)为主的手术治疗,术后常规行全乳 ±TB 术后放疗,或是加速部分乳腺照射 ( accelerated partial breast irradiation, APBI)放疗。不能保乳的则单纯行全乳切除术 SLNB。术后同时根据激素受体( HR) 情况给予辅 助/ 预防性内分泌治疗。低危乳腺导管内原位癌 (ductal carcinoma in situ, DCIS) 患者谨慎地考虑 BCS 术后免除放疗。
cT1-2N0-1M0 期的早期浸润性乳腺癌,手术治疗是综合治疗的基石,优先选择 BCS,不能或不愿保乳者 可行全乳切除术 ±乳房重建手术;腋窝需要手术处理:cN 的患者需行腋窝清扫术 ( axillary nodes dissection, ALND)。cN0患者可优先选择 SLNB,其中SLN 病理阴性的可免除进一步的ALND;微转移N1mic 或 SLN 1~2 个宏转移的患者也可在保乳术后 全乳放疗的前提下免除 ALND;SLN≥3 个宏转移的患者需补充ALND。辅助系统治疗方面,结合患者的肿瘤复发转移风险以及HR、HER-2 状态,给予化 疗、靶向治疗和内分泌治疗。另外,绝大多数 BCS 后的患者均需接受全乳 ±TB 术后放疗,部分低危 N0 患者可选择 APBI 术后放疗,少数低危老年 HR 、N0 并接受内分泌治疗患者可考虑免除术后放疗。全乳 切除术后高危患者需行胸壁 区域淋巴结照射 (regional nodal irradiation,RNI)。
cT3-4 和/ 或 cN1-3 的局部中晚期乳腺癌,包括部分三阴性或HER-2过表达型 cT2N0M0 期早期乳腺癌,或有保乳意愿但原发肿瘤较大的早期乳腺癌,推 荐先行新辅助化疗 ±靶向治疗(针对 HER-2 阳性患 者),部分不耐受化疗的老年 HR 患者可考虑新辅助内分泌治疗;以获得更好的肿瘤降期甚至达到 pCR,提高局部晚期患者的手术切除率及可手术患 者保乳率,并达到筛选敏感系统治疗方案、提前预知患者的预后,并根据治疗效果制定是否需要后续巩固加强版的治疗方案。
术后病理评估未达pCR的患者还需要考虑进一步行巩固加强版的系统治疗, 如更改化疗方案补充辅助化疗,三阴性患者可行卡培他滨加强化疗,HER-2 过表达患者可行加强版的T-DM1 靶向治疗。
同样,BCS 术后患者均需接受全乳 TB 放疗,同时需结合新辅助化疗前初始分期和化疗后手术降期情况并充分评估复发风险,在全乳放疗基础上行 RNI 放疗,乳房切除术后患者接受胸壁 RNI术后放疗。
单纯局部和/ 或区域复发的乳腺癌,包括部分预后良好的寡转移,在解救 维持全身系统治疗的基础上,充分评估患者既往的局部治疗方式、复发部位、肿瘤负荷以及潜在可治愈性、再次手术或放疗的可能不良反应和患者耐受性等,强调积极的高姑息乃至根治性的局部治疗,争取获得长期控制甚至再次治愈。
BCS术后局部复发,既往接受过放疗的患者标准推荐全乳切除术,部分合适的患者可尝试再次BCS 术后 APBI放疗,既往未接受放疗的患者可行再次BCS 术后全乳及TB放疗。
乳房切除术后胸壁复发,可切除患者选择手术切除病灶,既往无放疗者行术后全胸壁 ±RNI 放疗,既往接受过放疗者则根据放疗间隔安全期和胸壁纤维化程度等行术后局部小野放疗或不放疗,无法R0切除者可选择直接放疗。
区域淋巴结复发,腋窝复发选择ALND 术后放疗,锁骨上、内乳复发患者如果可能尽量行放疗。
预后良好寡转移患者可选择手术切除,或立体定向放疗、射频消融、介入治疗等局部治疗。
对于大部分复发转移性晚期乳腺癌,以全身治疗为主,在经过充分综合评估后行后线解救 维持 全身系统治疗,并在必要时针对骨、脑等转移病灶予 以减轻痛苦、缓解症状、适当延长生存为目的的以姑息放疗为主的局部治疗。
对于生存期短、治疗耐受性差的晚期乳腺癌患者则更强调支持对症治疗和终末关怀等处理。
6. 1 手术治疗原则
6. 1. 1 保乳手术原则
适用于具有保乳意愿、可获得阴性切缘且术后剩余乳房能保持良好美容外形、可接受术后放疗的患者。包括临床 0、Ⅰ、Ⅱ期 (Tis-2N0-1M0 期)的早期乳腺癌患者,部分大 T2 期(肿 瘤≥3 cm)的临床Ⅱ期和临床Ⅲ期(T3-4N0-3M0 期)经过新辅助治疗降期后达到保乳标准的患者。
BCS 一 般采用肿物扩大切除术或区段切除术 腋窝 SLNB / ALND,需注意以下关键原则:①手术必须获得充分 的安全病理阴性切缘,按照国内外权威指南标准如 SSO/ ASCO/ ASTRO 切缘标准,在行术后全乳放疗的 前提下浸润性癌阴性切缘即可、DCIS 需至少间距 2 mm的阴性切缘,如行APBI 则需更大的阴性切缘 (浸润性癌需间距 2 mm 以上、DCIS 需间距 3 mm 以 上);②术后剩余的乳房能保持足够满意的美容结 果,必要时可考虑行整形保乳手术;③需在 TB 边缘放置不透射线的金属夹,推荐使用钛夹标记 TB 的 外界、下界、上界、后界和前界,以协助术后放疗准确定义和勾画TB 靶区或 APBI 靶区[3-4] 。
6. 1. 2 全乳切除手术原则
适用于临床 0 -ⅢA 期的患者不愿意接受保乳,以及存在绝对或相对禁 忌证不适合行保乳手术的可手术患者;以及部分临 床 ⅢB 期不能切除经过新辅助治疗降期后可手术患 者。部分临床Ⅳ期寡转移和/ 或经全身系统解救治 疗疗效显著预计可长期生存甚至潜在可治愈的患 者,以及部分局部原发病灶严重破溃、合并感染严重 影响生活质量且经系统解救治疗后降期可切除的患 者,可个体化考虑行改良根治术或姑息全乳切除手 术。其重要的原则是完整切除患侧原发肿瘤和患侧 乳房并获得阴性切缘,同时尽可能地保持胸壁外形 和功能,并方便部分患者行乳房重建手术。
6. 1. 3 腋窝手术原则
腋窝手术的目的是为了 切除临床阳性淋巴结,合理范围的清扫从而为评估 N 分期、临床预后和指导术后辅助治疗提供准确依 据,并在可能的情况下尽量保留腋窝功能、减少创伤 和并发症。ALND 是传统的腋窝区域淋巴结手术方 式,SLNB 在临床腋窝淋巴结阴性早期患者中逐渐 被推广应用并有取代 ALND 的趋势。
SLNB 适应证 主要包括:
①早期乳腺癌腋窝淋巴结临床评估阴性 (包括临床体查和影像检查如 B 超、CT、MRI 等阴 性;
②临床体查和影像检查可疑但经 B 超引导下淋 巴结穿刺活检病理证实阴性;
③新辅助治疗前临床 腋窝淋巴结阴性,或初始临床腋窝淋巴结阳性、新辅 助治疗后转阴的患者(需在新辅助治疗前给阳性淋 巴结放置标记并至少取出 3 个前哨淋巴结,并建议 同时使用两种示踪方法;
④BCS 术后同侧复发/ 再发 患者是否可行再次 SLNB 则存在争议。
对于腋窝淋巴结临床阴性早期乳腺癌患者接受 SLNB 后,需遵 循以下原则:
①术后病理 SLN 阴性或 ITC 者,可免 除进一步 ALND;
②SLN 为微转移,如接受 BCS 且术 后联合全乳放疗者可免除 ALND,如仅接受全乳切 除无计划行术后放疗者则仍推荐进一步行 ALND;
③SLN 为 1~2 个宏转移,如为 T1-2 期接受保乳手术 且术后联合全乳放疗者、或接受全乳切除手术且拟 行包括腋窝的术后放疗者,可考虑免除 ALND,否则 仍需行进一步的 ALND;
④如 SLN≥3 个宏转移,则 直接补充行 ALND[5-6] 。
6. 1. 4 乳房重建术原则
乳房重建可以帮助乳 腺癌患者重塑乳房外形和轮廓,并尽量实现两侧乳房外形对称,最终恢复患者的形体和功能,从而更好地增强患者的自信心、改善生活质量。适用于因各种原因准备或已经接受乳房切除的女性或因为保乳手术导致乳房明显变形但对乳房外观美容要求较高的患者。
禁忌证包括:
①炎性乳腺癌;
②肿瘤侵犯皮 肤或胸壁基底;
③术后切缘阳性等局部复发风险较高的患者不适合或至少需要慎重考虑乳房重建手术。
重建手术根据重建方式分为自体重建、植入物重建,根据重建时机分为即刻重建或延期重建,需要对患者进行充分评估(如肿瘤治疗策略、体型、个体及家属要求、合并疾病及吸烟史等)和沟通交流,并根据各单位的医疗技术条件和重建多学科团队的综合会诊意见来合理选择,从而确定优化的手术安全切缘、全乳切除方式、乳房重建的最佳时机和方法、 手术与辅助治疗特别是术后放疗的时序安排等,并特别强调术后放疗指征的选择与无重建的改良根治术保持一致[7] 。
6. 2 放疗原则
6. 2. 1 乳腺癌保乳术后放疗
保乳术后放疗可 提高局部区域控制率,并给浸润癌患者带来生存获 益,但未改善 DCIS 患者的生存。BCS 术后放疗推 荐在完成所有辅助化疗后进行;如果无辅助化疗指征,在切口愈合良好、TB 积液吸收机化稳定、上肢功能恢复的前提下,术后放疗建议在术后 8 周内开始, DCIS 可适当推迟至 12 周内开始。术后放疗可与靶 向治疗同期进行,而内分泌治疗可以与 BCS 术后放 疗同期进行,对放射性肺损伤、乳房纤维化风险高的 患者,如有担心则可术后放疗完成后再开始内分泌治疗[8] 。
6. 2. 1. 1保乳术后豁免放疗:对于接受保乳手术的女性乳腺癌患者,原则上术后均要接受放疗。对于符合 CALGB 9343 与 PRIME Ⅱ研究入组条件, 同时充分考量患者的伴随基础疾病及其对预计生存期的影响,尊重自身意愿,合理地选择适合患者予以 考虑豁免 BCS 术后放疗,概括适应证如下:
①年龄 ≥65 岁;
②激素受体阳性;
③术后无区域淋巴结转移;
④切缘阴性和原发灶≤2 cm,或原发肿物≤3 cm且不能同时存在组织学Ⅲ级和淋巴管/ 血管侵犯 (lymphovascular invasion,LVI);
⑤术后接受规范足 疗程的内分泌治疗。
需注意到CALGB 9343 与 PRIME Ⅱ研究提示免除放疗组同侧乳腺肿瘤复发 ( ipsilateral breast tumor recurrence,IBTR)风险仍较放疗组高且随着随访时间的延长而更趋显著。对于符合上述条件的患者考虑豁免放疗时,医生间及 MDT 应充分讨论并与患者沟通,告知若不行放疗可能增加 IBTR风险;而对于合并肿瘤级别较高、ER表达强度较低(<10%)、淋巴血管侵犯等较多不良病理因素时因局部 复发风险相对更高,仍应强烈建议患者接受术后放疗。
DCIS 保乳术后豁免放疗比浸润性癌更有争议, 即便是部分中危或低危患者,放疗后的局部复发率 也显著低于未放疗患者,因此,原则上仍推荐对 DCIS 保乳术后患者行放疗。部分低级别 DCIS 在病 理诊断中与重度不典型增生难以鉴别,且生物学行 为也偏于“惰性”,被认为是真正的低危复发风险患 者,但目前仍缺乏有效的诊断和预测方法筛选出这 部分患者。现阶段建议谨慎的个体化选择同时符合以下条件的 DCIS 患者方可考虑免除 BCS 术后放疗:
①年龄≥50 岁;
②低、中级别 DCIS;
③无粉刺样 坏死;
④原发灶为单中心且肿物≤1 cm;
⑤手术需 适当增加切除范围,阴性切缘安全距离≥5 mm 以 上;
⑥同时符合以上条件患者及全面宣教后仍抗拒 放疗者。
6. 2. 1. 2 保乳术后 APBI:APBI 是指保乳手术后,采用更有针对性的仅照射 TB 及周围 1~ 2 cm 乳腺组织,同时增加单次照射分割剂量、频次的局部 放疗来代替常规全乳放疗。采用 APBI 可以减轻急性反应,更好的保护心、肺等重要器官,同时具有显著缩短放疗疗程、方便患者、节省资源等优点。目前鼓励患者参加 APBI 相关的临床试验;除临床试验外,接受 APBI 的患者需要严格选择,在有经验的医 疗中心结合自身的技术条件和患者意愿有序开展, 推荐适应证如下:
①年龄≥50 岁;
②浸润性癌肿瘤大小≤3cm(T1、小T2 ), 阴性切缘≥2mm;
③单纯低-中级别DCIS、筛查发 现、肿瘤大小≤2. 5cm、阴性切缘≥3mm;
④前哨淋巴结活检或腋 窝淋巴结清扫证实为 N0;
⑤单中心病灶;
⑥无淋巴 血管侵犯;
⑦无广泛导管内癌成分;
⑧未接受新辅助 化疗;
⑨最好是 ER 阳性且排除浸润性小叶癌(非必 须条件)。
参考国外临床研究和实践,根据照射技术采用不同的放疗剂量。组织间插植:低剂量率照射45~ 50Gy,4~5d;高剂量率照射32Gy分8次,共4d, 或 34Gy分10次,共5 d,2次/d。单管球囊近距离治疗(MammoSite):34Gy分10次,2次/d,共5d。术中放疗:20~21Gy,1次。三维适形放疗38. 5Gy分10次,共5d,2次/d; IMRT40Gy分15次, 1次/ d,或 30 Gy 分 5 次,隔天 1 次。
6. 2. 1. 3 保乳术后全乳 ±TB补量放疗:保乳术后全乳放疗适用于N0和无高危因素的N1患者,可以采用常规分割放疗和大分割放疗模式。常规分割放疗单次照射剂量为 1. 8~ 2. 0 Gy, 总量为 45~50Gy,4. 5~5. 0 周完成。目前大分割放疗主要应用 于单纯全乳放疗(无论年龄、疾病分期或是否使用 全身性治疗),推荐的分割剂量方案是 40 Gy 分 15 次或 42. 56 Gy 分 16 次,可采用三维适形放疗和 IMRT 技术,关键是放疗计划应满足达到剂量均匀 性目标(即乳腺组织放疗野接受剂量>105%处方剂 量的体积应尽量减少)。
TB补量是进一步减少高危患者局部复发的重要手段。保乳术后绝大部分局部复发出现在TB附近。TB补量虽不能改善生存,但可降低保乳术后患者的局部复发率及后续乳房切除率;同时,乳房重度 纤维化的发生率也相应增加。7. 1 辅助和新辅助化疗原则
①辅助化疗的适 应证不再仅仅依据临床分期,而应结合肿瘤分子分 型、临床分期及患者意愿个体化确定。
②一般推荐 首次给药剂量不得低于推荐剂量的 85%,后续给药 剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反 应,可以 1 次下调 20% ~ 25%。每个化疗方案仅允 许剂量下调 2 次。
③一般建议新辅助化疗足疗程完 成预先计划的治疗周期。只有完成足疗程后手术, 术后才能根据新辅助治疗药物使用情况,以及术后 是否达到 pCR,来决定后续的辅助治疗策略。
④新 辅助治疗后未达 pCR 的 HER-2 阳性患者,可考虑使 用 TDM-1 治疗;新辅助治疗后未达 pCR 的 HER-2 阴性患者,尤其是三阴性患者,可考虑使用卡培他滨 治疗。
⑤方案的选择应综合考虑患者的 PS 评分, 伴随疾病及药物不良反应。
7. 1. 1 化疗适应证
7. 1. 1. 1 新辅助化疗适宜人群:
①临床分期为 ⅢA(不含 T3、N1、M0)、ⅢB 期、Ⅲc 期。
②临床分期为 ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅 T3、N1、M0)期,对希望缩小肿块、降 期保乳的患者,也可考虑新辅助治疗。
在当前临床实践过程中,乳腺癌新辅助治疗的 目的应该从实际的临床需求出发,以治疗目的为导 向,主要包括将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺 癌;将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌;以 及获得体内药敏反应的相关信息,从而指导后续治 疗以期改善患者预后,而并非所有需要行辅助化疗 的乳腺癌患者都适合推荐行新辅助化疗。一般适合 临床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者。
7. 1. 1. 2 新辅助化疗方案:
①常用的含蒽环类 和紫杉类药物的联合化疗方案,HER-2 阳性患者建 议加曲妥珠单抗单靶治疗或曲妥珠单抗 帕妥珠单 抗的双靶治疗,以提高 pCR 率。
②联合化疗方案包 括:a. 以蒽环类为主的化疗方案,如 CAF、AC;b. 蒽 环类与紫杉类药物联合方案,如 AT、TAC;c. 蒽环类 与紫杉类药物序贯方案,如 AC→T / P;d. 其他化疗 方案,如 T / PC。
7. 1. 1. 3 术后辅助化疗适应证:
①浸润性肿 瘤>2 cm;
②淋巴结阳性;
③激素受体阴性;
④ HER-2 阳性(对 T1a 以下患者目前存在争议);
⑤组 织学分级为 3 级。
以上单个指标并非化疗的强制适应证,辅助化 疗方案的制订应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特 征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿,以及化 疗可能获益与由之带来的不良反应等。
7. 1. 1. 4 辅助化疗方案:选择联合化疗方案,常 用的有:
①以蒽环类药物为主的方案,如 CAF、AC;
②蒽环类与紫杉类药物联合方案,如 AT、TAC;
③蒽 环类与紫杉类药物序贯方案,如 AC→T / P;
④不含 蒽环类药物的联合化疗方案,如 T / PC。 若无特殊情 况,不建议减少化疗的周期数。辅助化疗一般不与 内分泌治疗或放疗同时进行,化疗后再开始内分泌 治疗,放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。
7. 2 辅助和新辅助靶向治疗原则
7. 2. 1 乳腺癌靶向治疗应遵循的原则
①HER-2 阳性患者新辅助治疗建议加曲妥珠单抗单靶治疗或 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗的双靶治疗,以提高 pCR 率;在药物可及的情况下,初始治疗方案优选曲妥珠 单抗 帕妥珠单抗。
②HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗 应该完成预先计划的治疗周期,只有完成足疗程后手 术,术后才能根据新辅助治疗靶向药物使用情况,以 及术后是否达到 pCR,来决定后续的辅助治疗。
③新 辅助治疗后已达 pCR 的 HER-2 阳性乳腺癌患者,术 后辅助治疗应继续原靶向治疗;对于术前仅使用曲妥 ·336·珠单抗的患者,基于术后辅助治疗临床的数据,可考 虑双靶向治疗。
④新辅助治疗后未达 pCR 的 HER-2 阳性乳腺癌患者,优先推荐 T-DM1 治疗。
⑤HER-2 阳性乳腺癌辅助治疗:双靶向治疗得到普及,但适合 单靶的患者并不一定都需要考虑双靶向治疗;对于腋 窝阴性的患者,需综合其他危险因素(如肿瘤大小、 ER 状态等),选择最佳的治疗方案。
7. 2. 2 靶向治疗适应证
7. 2. 2. 1 新辅助靶向治疗:需要新辅助化疗的 HER-2 阳性乳腺癌患者都推荐新辅助靶向治疗
7. 2. 2. 2 术后辅助靶向治疗:
①对于有高危复 发风险推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治 疗联合化疗;已经完成 1 年曲妥珠单抗治疗的激素 受体阳性、淋巴结阳性的高危患者,建议加用来那替 尼 1 年。
②淋巴结阴性、原发浸润灶>0. 5 cm HER- 2 阳性时,推荐使用曲妥珠单抗。
③淋巴结阴性、原 发肿瘤在<0. 5 cm 时,如果 ER 阴性且肿瘤大小接 近 5 mm,可以考虑每周紫杉醇或 TC×4 曲妥珠单抗 辅助治疗使用。
④淋巴结阴性、原发肿瘤在< 0. 5 cm 时,ER 阳性且肿瘤大小接近 1 mm 的患者,不推 荐使用曲妥珠单抗。
⑤肿瘤体积小但有淋巴结微转 移的患者,可考虑每周紫杉醇或 TC×4 曲妥珠单抗 治疗。
⑥确定 HER-2 阳性小肿瘤是否选择短程化 疗联合曲妥珠单抗时,需注意个体化;另外,具体浸 润灶大小、ER 状态、患者年龄等都是临床决策的参 考因素。
7. 3 辅助和新辅助内分泌治疗原则
7. 3. 1 内分泌治疗适应证
①适用于 ER 和 PR 阳性的乳腺癌患者;
②ER、PR 免疫组织化学检测的 阳性阈值定为≥1%。
7. 3. 2 辅助内分泌治疗原则
7. 3. 2. 1 绝经后患者辅助内分泌治疗原则:
① 无论患者是否化疗,应于全身治疗前判断患者已处 于绝经状态。
②初始治疗策略:所有患者均Ⅰ级推 荐使用第三代芳香化酶抑制剂( aromatase inhibitor, AI)(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦) 5 年(1A 级); 初始使用 TAM 的患者,治疗期内可换用 5 年 AI 治 疗(1A 级)。Ⅱ级推荐可选用 TAM 2~ 3 年序贯 AI 2~3 年(2A 级);Ⅲ级推荐可选 TAM 5 年(2B 级)。绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用 AI 已满 5 年可以停药。“低危”定义为同时满足以下情况的 患者:a. 术后 pT≤2 cm;b. G1;c. 淋巴结阴性;d. 无 瘤周脉管肿瘤侵犯;e. ER 和/ 或 PR 表达;f. HER-2 基因无过度表达或扩增。
③延长治疗策略:对于初 始治疗已满 5 年且耐受性良好的患者,符合以下条 件之一可考虑延长内分泌治疗:a. 淋巴结阳性;b. G3;c. 其他考虑需要进行辅助化疗的因素。Ⅰ级推 荐继续使用 AI 治疗(2A 级);Ⅱ级推荐可选用肿瘤 相关巨噬细胞( tumor associated macrophages,TAM) 纳米药物(2B 级)。
7. 3. 2. 2 绝经前患者辅助内分泌治疗原则:
① 根据患者复发风险高低进行分层决定治疗策略。
② 初始治疗策略:复发风险低的患者(全部满足以下 条件):a. 淋巴结阴性;b. G1;c. T<2 cm;d. 低 Ki-67。Ⅰ级推荐使用 5 年 TAM (1A 级)。对于满足以下 危险因素之一者:a. G2 或 G3;b. 淋巴结阳性 1~ 3 个;c. pT2 及以上。Ⅰ 级推荐使用卵巢功能抑制 (ovarian function suppression,OFS) TAM 5 年( 1A 级);Ⅱ级推荐使用 OFS AI 5 年(2A 级);Ⅲ级推荐 使用 TAM (2B 级) 淋巴结。对于≥4 个阳性的患 者,Ⅰ级推荐使用 OFS AI 5 年(1A 级);Ⅱ级推荐 使用 OFS TAM 5 年(2A 级);Ⅲ级推荐使用 TAM (2B 级)。
③延长治疗策略:对于完成初始 5 年 TAM 治疗后仍未绝经的患者,符合以下情况之一: a. 淋巴结阳性;b. G3;c. 其他考虑需要进行辅助化 疗的因素。可建议延长 TAM 治疗至满 10 年,确定 绝经者可序贯使用 AI 5 年(1A 级)。对于完成 OFS TAM 初始 5 年治疗,耐受性良好者,绝经者序贯 AI 5 年(2A 级),未绝经者使用 TAM 5 年(2B 级)。对于完成 OFS AI 初始 5 年治疗,耐受性良好者,绝 经者使用 AI 治疗(2A 级),未绝经者使用 TAM 5 年 (2B 级)或 OFS AI 治疗 5 年(2B 级)。
④卵巢去势 方法:有手术切除卵巢、卵巢放射线照射及药物去势 (推荐药物性卵巢去势作为首选)。卵巢功能抑制 剂包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等。
7. 3. 3 新辅助内分泌治疗原则
①适宜人群:对 于需要术前治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术、 或不需要即刻手术的激素依赖型患者可考虑新辅助 内分泌治疗。
②绝经后患者术前内分泌治疗推荐使 用第三代芳香化酶抑制剂类药物(包括阿那曲唑、 来曲唑、依西美坦),部分不适合芳香化酶抑制剂患 者(如骨密度 T<-2. 5)可考虑使用氟维司群。
③绝 经前患者术前内分泌治疗可选择卵巢功能抑制联合 芳香化酶抑制剂。基于临床研究结果尚有限,目前 原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。
④术前内分泌治疗一般应每 2 个月进行 1 次疗效评 价,治疗有效且可耐受患者,可持续治疗应持续 5~ 8 个月或至最佳疗效。
表 A. 6 中临床预后分期适用于所有乳腺癌患 者的临床分级和分期。它使用基于病史、体格检查、 影像学检查(不需要临床分期)和相关活检的临床 肿瘤(T)、淋巴结(N) 和转移(M) 信息。基因组档 案信息不包括在临床预后分期中。需注意:①N1mi 分类需要评估整个淋巴结,且不能在细针穿刺和空 心针活检的基础上进行评估,所以 N1mi 仅能用于临 床分期是基于切除的淋巴结(原发肿瘤未切除) 决 定的情况下,如新辅助化疗或内分泌治疗之前进行 前哨淋巴结活检;②根据 2013 年 ASCO/ CAP HER- 2 检测指南,通过 ISH ( FISH 或 CISH) 检测确定 HER-2 是“可疑”情况下,HER-2 阴性类别应在临床 预后分期表中用于分期;③预后分期的预后价值基 于接受了适宜内分泌治疗和/ 或系统化疗(包括抗 HER-2 治疗)乳腺癌人群得出。
表 A. 6 中病理预后分期适用于以手术作为初 始治疗的乳腺癌患者,它包括所有用于临床分期的 信息、手术结果和手术切除后的病理结果。病理预 后期不适用于在手术切除(新辅助治疗) 前接受全 身或放疗的患者。需注意:①根据 2013 年 ASCO/ CAP HER-2 检测指南,通过 ISH (FISH 或 CISH)检 测确定 HER-2 是“可疑”情况下,HER-2 阴性类别应 在临床预后分期表中用于分期;②预后分期的预后 价值基于接受了适宜内分泌治疗和/ 或系统化疗 (包括抗 HER-2 治疗)乳腺癌人群得出。
附录 B 乳腺癌放疗靶区和正常组织勾画图谱 (资料性附录)
乳腺癌放疗靶区和正常组织勾画示例见图 2、 图 3。
鸣谢以李晔雄(中国医学科学院肿瘤医院)为组长的指南编纂组。
参 考 文 献
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南昌市第三医院肿瘤科成立于1972年,前身为乳腺肿瘤科,1998年独立成科,经过三代肿瘤人不懈努力,如今已形成一院两区,集医疗、教学、科研为一体,包括朝阳、抚河二个肿瘤病区,共83张床位;乳腺肿瘤专病门诊、肿瘤血管介入门诊、肺癌专病门诊、癌痛随访门诊等肿瘤综合专科。肿瘤科在肿瘤治疗领域坚持个体化循证综合治疗原则,重点发展新技术、开展恶性肿瘤GCP临床研究,拥有肿瘤放射治疗、化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗、血管介入治疗、微波消融治疗、热疗等技术,坚持推行癌痛规范化治疗以及中西医结合治疗。
用我们的双手创造了国英大姐晚期乳腺癌肝弥漫转移的治愈奇迹;香香大姐肺、骨转移十五年以及建红大姐肝转移十一年等多位病友长期生存的奇迹。愿我们的所有努力,成就我们的病友生命之花常开。
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