B细胞清除疗法在自身免疫性疾病中的研究进展（上篇）

B细胞在自身免疫性疾病的发生发展过程中发挥重要作用，已经作为靶标开发出多个治疗药物。自身免疫性疾病的主要发病基础之一是产生自身抗体的自身反应性B细胞，因而，诞生了B细胞清除疗法，这种治疗策略已经开始发挥效力，典型的代表就是靶向B细胞表面抗原CD20的利妥昔单抗，该疗法其他药物正在积极开发中。本文通过整理文献及数据库资源对B细胞清除疗法在自身免疫性疾病药物开发中的进展进行综述。

B细胞生物学简介

B淋巴细胞（简称B细胞）是机体免疫应答功能的重要细胞成分，负责体液免疫。通过产生免疫球蛋白、直接作为抗原呈递细胞（APC）或间接影响APC、产生自身抗体及分泌细胞因子等多种机制参与免疫细胞对抗原的反应。B细胞在一些自身免疫性疾病及B细胞淋巴瘤等的发生发展过程中发挥重要作用。近年来，B细胞已经成为肿瘤和多种自身免疫性疾病的治疗靶标，开发的多个治疗性药物已成功用于治疗B细胞淋巴瘤或其他B细胞介导为主要机制的自身免疫性疾病。

一般自身免疫性疾病的主要发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，以此机制诞生的B细胞清除疗法（B cell depletion therapies，BCDT），如靶向B细胞表面抗原CD20的药物利妥昔单抗（Rituximab）已在肿瘤和多种自身免疫性疾病中发挥了疗效；随后的研究发现，一些T细胞依赖自身免疫性疾病，对于BCDT策略也敏感，原因是B细胞除了直接产生致病的自身免疫性抗体，其他功能如细胞因子释放、抗原递呈激活自身反应性T细胞等也会产生病理改变（图1），间接导致疾病的发生。

注：MHC class Ⅱ：主要组织相容性复合体Ⅱ类分子

图1：B细胞在自身免疫性疾病中的作用

B细胞清除药物靶标

人类B细胞主要在骨髓中发育，成熟后进入外周血，在其个体发育过程中，依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。靶标一般为B细胞表面抗原，包括CD19（B细胞全生命周期表达）、CD20（Pro-B和浆细胞不表达）、CD38（浆母细胞，浆细胞表达）和CD138（浆细胞表达）等（图2）。B细胞清除策略，是利用抗体药物靶向结合B细胞特异性抗原，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或补体依赖的细胞毒性作用（Complement dependent cytotoxicity，CDC）介导B细胞裂解，从而清除B细胞的策略，或者通过靶向B细胞存活需要的细胞因子，如B细胞激活因子（B-cell activation factor，BAFF）诱导B细胞凋亡，达到清除B细胞的目的。

图2：B细胞发育过程及表面抗原

B细胞与自身免疫性疾病

B细胞及其效应物如抗体和细胞因子对病理生物学的作用因疾病而异。七种自身免疫性疾病（多发性硬化症（MS）、N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、髓鞘-少突胶质细胞糖蛋白谱紊乱（MOGSD）和视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）），它们的靶标和相关的B细胞亚型或致病性自身抗体如图3所示。因此，基于B细胞病理生物学采取治疗方式需谨慎选择，以确保BCDT减少致病性的同时不会影响到有益的B细胞亚群。

注：Ach：乙酰胆碱；AchR：乙酰胆碱受体；ACP：抗瓜氨酸蛋白；AQP4：水通道蛋白4；dsDNA：双链DNA；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MuSK：肌肉特异性酪氨酸激酶；RF：类风湿因子；TLT：三级淋巴组织；TNF：肿瘤坏死因子。

图3：B细胞系细胞在自身免疫性疾病中的作用

事实上，靶向BCDT可以认为是通过直接作用于B细胞或间接影响B细胞而发挥作用。直接策略一般利用单克隆抗体与B细胞的表面分子特异性结合，清除自身反应性B细胞或恶性增殖的B细胞，具有高特异性和选择性，而且不影响其他免疫细胞。B细胞的特异表面分子有CD19、CD20、CD21、CD22和CD23等，针对这些表面分子的单克隆抗体有很多，然而只有少数成功应用，抗CD20单抗——已经在许多自身免疫性疾病中进行了广泛测试。靶向B细胞间接策略主要是通过干扰T、B细胞间的相互作用，抑制B细胞的活化、增殖、分化来实现的，包括拮抗一些关键因子如白细胞介素（IL）-6、BAFF等以及靶向作用于T淋巴细胞等一些与B细胞活化相关的免疫细胞等。已批准以及处于临床前和临床开发中的用于自身免疫性疾病选择性BCDT新疗法正在积极开发中（表1）。

表1：已批准或正在评估中的用于自身免疫性疾病治疗的选择性BCDT新疗法

注：BTK：Bruton酪氨酸激酶；CAR：嵌合抗原受体；ICOSL：诱导性T细胞共刺激配体；TACI-Ig：TACI胞外区的重组融合蛋白和人免疫球蛋白的修饰Fc部分。

当前，BCDT主要适应症还是B细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。在自身免疫性疾病的适应症开发中，已经有多个药物正在研发，并已有药物获批。

本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2020年第11期（总第104期）。

【参考资料】

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