JournalofOncology,2010,Vol.16,No.10
专题报道
脂质体紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶一线治疗43例晚期胃癌的临床研究
陈晓锋，张志远，孙婧，王同杉，殷咏梅，束永前，郭人花
（南京医科大学第一附属医院，江苏南京210029）摘要：〔目的〕评价脂质体紫杉醇（力扑素）联合顺铂、氟尿嘧啶（5-Fu）组成的PCF方案一线治疗43例晚期胃癌的临床疗效和毒副反应。〔方法〕脂质体紫杉醇135～175mg/m2，静滴3h，d1；顺铂20mg/m2，静滴2h，d1～5；5-Fu750mg/m2持续静脉滴注d1～5。21d为1个周期。按RECIST标准评定疗效，按WHO标准评价毒副反应，Kaplan-Meier法绘制生存曲线。〔结果〕全组共完成化疗167个周期，中位治疗3个周期。39例患者完成2个周期以上化疗并可评价疗效，其中CR1例，PR19例，SD11例，PD8例，总有效率51.3%。中位无进展生存时间6.0个月，中位总生存时间11.5个月，1年生存率41.0%。主要的Ⅲ~Ⅳ级血液学毒性为白细胞减少及中性粒细胞减少，发生率分别为16.2％和25.6％。全组仅1例发生过敏反应。无患者因毒性反应而停药，无治疗相关性死亡发生。〔结论〕脂质体紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌疗效肯定，毒副反应轻，对患者生活质量改善明显。主题词：胃肿瘤；紫杉醇脂质体；药物疗法中图分类号：R735.2文献标识码：A文章编号：1671-170X（2010）
10-0756-04 ClinicalStudyofPaclitaxelLiposomeCombinedwithCisplatinand5-FuasFirstLineChemotherapyfor43CaseswithAdvancedGastricCancer
CHENXiao-feng,ZHANGZhi-yuan,SUNJing,etal.
(TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)Abstract:〔Purpose〕ToevaluatetheefficacyandtoxicityofPCFregimen(paclitaxelliposomecombinedwithcisplatinand5-Fu)asfirstlinechemotherapyfor43caseswithadvancedgastriccancer.〔Methods〕PCFregimenwasgivenasfollow:paclitaxelliposome135~175mg/m2,ivgtt,d1;cisplatin20mg/m2,ivgtt,d1～5;5-fluorouracil750mg/m2continuousinfusionivgtt,d1～5.Every21dayswasacycle.TreatmentefficacywasevaluatedaccordingtoRECISTstandardandthetoxicitywasassessedbasedontheWHOstandard.TheKaplan-MeierwasusedtocalculatethePFSandOS.〔Results〕Onehundredandsixty-sevencyclesofchemotherapyweregivenforthewholegroup(median3cycles),39casesreceived≥2cyclesandwereevaluableforefficacy.Theoverallresponseratewas51.3％,1caseinCR,19casesinPR,11casesinSDand8casesinPD.Themedianprogressionfreesurvivalwas6.0months,medianoversurvivalwas11.5monthsandthe1-yearsurvivalratewas41.0%.ThemainGradeⅢ/Ⅳhematologictoxicitieswerehypoleucocytosisandneutropenia,andwerefoundin16.2％and25.6％patients,respectively.Onlyonecaseexperiencedallergicreaction.Nopatientwithdrewfromthetreatmentduetothetoxicityandtreatmentrelateddeathwasnotfound.〔Conclusion〕Paclitaxelliposomecombinedwithcisplatinand5-Fuasfirstlinechemotherapyforadvancedgastriccanceriseffective,tolerable,andcanimprovethequalityoflife.Subjectwords:gastricneoplasms;paclitaxelliposome;drugtherapy
胃癌早期诊断率低，多数患者发现时已失去手术根治机会，而且胃癌术后易发生复发转移，因此，全身化疗是胃癌治疗的主要手段之一。但胃癌的化
通讯作者：郭人花收稿日期：2010-03-29；修回日期：2010-05-31
疗目前还没有标准的姑息化疗方案。近年来研究发现紫杉类药物应用于胃癌的化疗疗效较好。2004年以来我们用脂质体紫杉醇（力扑素）联合顺铂及氟尿嘧啶（PCF方案）一线治疗晚期胃癌患者43例，取得了较好疗效。
肿瘤学杂志2010年第16卷第10期
756
1
1.1
材料与方法
一般资料
2
2.1
结
果
客观疗效全组患者共完成化疗167个周期，中位治疗3
2004年10月至2008年10月我科应用脂质体紫杉醇为主的PCF方案一线治疗晚期胃癌共43例，均经组织病理学明确诊断，其中男性28例，女性15例；年龄30～78岁，中位年龄58岁。病理类型：腺癌30例，印戒细胞癌7例，黏液腺癌6例。术后曾行
辅助化疗患者未使用过紫杉醇类药物。均有可测量病灶，远处转移部位包括肝转移23例，肺转移5例，腹腔淋巴结转移22例，锁骨上淋巴结转移7例。
周期。至2009年6月30日，共39例患者得到随访（另4例患者因治疗1个周期后即回当地医院治疗而失访），随访率89.7％，中位随访时间21个月。39例患者均完成2个周期以上化疗并可评价近期疗效。其中CR1例，PR19例，SD11例，PD8例，总有效率51.3%。39例随访患者中，中位PFS6.0个月，中位OS11.5个月，一年生存率41.0％（见图1、2）。一线治疗后18例（46.1％）患者接受了二线化疗，其中11例接受了以奥沙利铂为主的二线化疗，5例接受了以伊立替康为主的二线化疗，2例接受了培美曲塞单药二线化疗。
Karnofsky评分（KPS）≥60分，预计生存3个月以
上。心电图、肝肾功能及血常规基本正常。
1.2
给药方法
2
脂质体紫杉醇135～175mg/m，静滴3h，d1；顺铂20mg/m2，静滴2h，d1～5；5-Fu750mg/m2持续静脉滴注d1～5，21d为1个周期，至少应用2个周期后评定疗效。在应用脂质体紫杉醇前按照药物说明书要求予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁预防过敏反应，静脉化疗前30min常规给予5-HT3受体阻滞剂预防呕吐。如果化疗后患者中性粒细胞计数1.5×109/L或血小板计数75×109/L时，则延迟化疗（不超过1周）；如果出现Ⅳ级粒细胞减少及粒缺性发热，Ⅲ级以上神经毒性和Ⅳ级黏膜反应，则化疗药物剂量减少25％。出现Ⅲ级以上骨髓抑制的患者，则应用集落刺激因子。
2.2
临床获益评估
39例可供临床受益反应评价，有效者27例，占
100
生存率（%）
806040200 1.3
疗效评定标准及毒性反应分级疗效按RECIST标准评定。毒性反应按WHO
10
20
30
时间（月）
急性及亚急性标准分为0～Ⅳ度。
图1
PCF方案治疗患者总生存曲线
1.4
临床受益反应临床受益反应(clinicalbenefitresponse，CBR)[1]
100
无进展生存率（%）
是近年来评价难治性肿瘤的一个临床指标，包括疼痛评分或止痛药用量、KPS评分和体重增加3项指标。止痛有效：疼痛评分降低50%以上或止痛药用量减少50%以上至少持续4周；KPS评分有效：KPS改善至少20分以上持续4周；体重改善有效：体重增加(非体液潴留)≥7%。1项有效、其他2项稳定为有效，3项全部稳定为稳定，任何1项无效即为无效。
806040200 1.5
统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行统计，用Kaplan-
2
4
6
8
10
12
14
16
Meier法绘制生存曲线并计算中位总生存时间（OS）和中位无进展生存时间（PFS）。
肿瘤学杂志2010年第16卷第10期
时间（月）
图2
PCF方案治疗患者疾病无进展生存曲线
757
JournalofOncology,2010,Vol.16,No.10
表1毒副反应血液学毒性白细胞减少中性粒细胞减少血小板减少血红蛋白减少非血液学毒性肝功能损害肾功能损害过敏反应恶心呕吐腹泻口腔溃疡周围神经毒性肌肉关节痛脱发
PCF方案治疗43例晚期胃癌的毒副反应0ⅠⅡⅢⅣⅢ Ⅳ发生率（%)1213352006302466811000220013130100000000016.225.62.34.70004.74.7002.37.0
聚合、微管装配，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停滞在G2期和M期。研究证实，紫杉类单药在胃癌的治疗中有效率为17%～
10147123362016356421421152030840335625131915
29％[5~7]，与顺铂有协同的抗肿瘤作用[8]。基于此，紫杉
类药物与顺铂联合使用。
DCF方案（多西紫杉醇＋顺铂＋5-Fu）治疗进展期胃癌的地位在V325研究中已得到确立[9]，研究结果显示DCF组患者比CF组有更高的缓解率、PFS、OS以及2年生存率。同时，DCF方案也显示了更高的毒性反应：Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热发生率分别为82.3％和29.0％。对于进展期胃
癌的姑息性化疗目的而言，毒性反应太大，患者的耐受性差，在一定程度上削减了患者从化疗中的获益。紫杉醇与多西紫杉醇有相似的抗肿瘤机制及疗效，但有不同的毒性反应谱。目前还没有应用紫杉醇治疗胃癌的大型Ⅲ期临床研究。综合现有国内外文献资料发现，采用紫杉醇＋顺铂＋5-Fu（PCF方案）治疗晚期或转移性胃癌的小样本研究中，有效率为
62.8％。其中疼痛缓解者最多，31例伴有疼痛的患者中，22例患者疼痛程度减低≥50%，镇痛药使用剂量减少。15例患者KPS评分明显提高，6例患者体重增加≥7%。2.3
毒副反应
43例患者全部可评价毒副反应。主要的Ⅲ~Ⅳ
级血液学毒性为白细胞减少及中性粒细胞减少，发生率分别为16.2％和25.6％，经集落细胞刺激因子对症处理后均好转。贫血及血小板减少相对较轻。胃肠道反应发生率较高（65.1％），但主要为轻度食欲下降及恶心呕吐，Ⅲ~Ⅳ级恶心呕吐发生率仅为4.7％。本组患者中，只有1例发生轻微过敏反应，未见严重的过敏反应。肌肉关节疼痛发生率为48.8％。肝肾功能损伤及腹泻、口腔溃疡、周围神经毒性发生率较低（见表1）。全组患者中，有2例患者因血液学毒性而减低剂量，无患者因毒性反应而停药，无治疗相关性死亡发生。
34％～52％，中位生存时间为6.0～13.1个月[10~15]，而Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少率在28.2％～61.7％之间，显著性低于V325研究中的82.3％。说明紫杉醇为主的PCF方案与多西紫杉醇为主的DCF方案相比有相
似的疗效[16]，但毒性反应明显减轻，可能使患者获益更大。脂质体紫杉醇（力扑素）是用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹，去除了原来的溶媒，有效地避免了溶媒引发的超敏反应，同时也减轻了骨髓抑制等毒副反应，提高了耐受剂量。紫杉醇注射液最大耐受量为
30mg/kg，而Straubinger等[17]报道脂质体紫杉醇静脉注射给药最大耐受量达200mg/kg，最近的一个Ⅰ期
临床研究[18]显示，在每周给药方案中，脂质体紫杉醇的最大耐受剂量可以达到180mg/m2，而且对部分既往使用过紫杉醇且耐药的患者仍有效。药代动力学研究显示，脂质体紫杉醇在大鼠体内分布比紫杉醇注射液要快，消除速度则相对较慢。与普通紫杉醇相比，脂质体紫杉醇在肝脏、脾脏等网状内皮系统分布较多，此类脏器作为药物储存库将药物缓慢释放至血液中,在较长时间内保持有效浓度[19]。本研究中，应用脂质体紫杉醇为主的PCF方案治疗晚期胃癌患者，获得了51.3％的总有效率，6.0个月的无进展生存时间和11.5个月的中位生存时间。与近期国外报道应用普通紫杉醇联合顺铂及5Fu治疗晚期胃癌的数据相似[15]。国内2篇文献[20,21]报
肿瘤学杂志2010年第16卷第10期
3
讨
论
晚期胃癌的预后极差，未治疗患者的中位生存时间仅3～5个月。已有的临床研究已证实，身体状况较好的晚期胃癌，姑息性化疗能够延长生存期。虽然氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、伊立替康等多种化疗药物对晚期胃癌有效，但是目前在国际上还没有标准的一线推荐方案。5-Fu与顺铂组成的CF方案比5-Fu单药有更高的缓解率和更长的无进展生存时间（PFS）
[2~4]
，从而作为晚期胃癌的推荐治疗方
案之一，但此方案并未能显著延长生存时间。紫杉类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）可诱导和促进微管蛋白
758
道脂质体紫杉醇联合顺铂、5-Fu一线治疗晚期胃癌的临床观察中，肿瘤进展时间分别为6.8个月和6.5个月，中位生存时间分别为10.8个月和13.9个月，也与本研究观察结果相似。临床获益反应是评价难治性肿瘤的一个临床指标，对疼痛、KPS评分以及体重的分析显示，本组69.2％的患者临床获益，说明此方案在显著延长患者生存时间的同时，也改善了患者的生存状态。本研究中仅有1例发生Ⅰ度过敏反应，停药后症状逐渐消失，远低于文献报道[22]紫杉醇的过敏反应发生率（40％）。骨髓抑制是紫杉醇的主要剂量限制性毒性，文献报道Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞发生率约28.2％～61.7％，本研究中Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞发生率仅25.6％，较普通紫杉醇的发生率更低。本组患者中，70岁以上患者有12例，有2例因中性粒细胞减少而减低剂量，无患者因毒性反应而停药，也无治疗相关性死亡发生，说明在这些高龄患者仍然有较好的耐受性。这些结果说明脂质体紫杉醇与普通紫杉醇联合顺铂及5-Fu一线治疗胃癌时疗效相似，但毒副反应减低。最近南昌大学第一附属医院[23]有研究比较了脂质体紫杉醇和普通紫杉醇分别联合
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12][13]
5-Fu一线治疗晚期胃癌，发现两组的中位疾病进展时间分别为5.1个月和5.2个月，中位生存时间分别为10.07个月和8.97个月(P=0.186)，但脂质体紫杉醇组的Ⅲ/Ⅳ级毒副反应明显较轻，这一结果进一步
支持上述观点。综上，以脂质体紫杉醇为主的PCF方案一线治疗晚期胃癌疗效确切，毒副反应较轻，耐受性好，对患者生活质量改善明显，值得进一步进行Ⅲ期临床随机对照研究。
[14]
[15]
[16]
[17]
参考文献：
[1]BurrisHA3rd,MooreMJ,AndersenJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial[J].JClinOncol,1997,15(6):2403-2413.ComisRL,CarterSK.Areviewofchemotherapyingastriccancer[J].Cancer,1974,34(5):1576-1586.MillerAB,HoogstratenB,StaquetM,etal.Reportingresultsofcancertreatment[J].Cancer,1981,47(1):207-214.KimNK,ParkYS,HeoDS,etal.AphaseⅢrandomizedstudyof5-fluorouracilandcisplatinversus5-fluorouracil,doxorubicinandmitomycinCversus5-fluorouracilaloneinthetreatmentofadvancedgastriccancer[J].Cancer,1993,71(12):3813-3818.CascinuS,GrazianoF,CardarelliN,etal.PhaseⅡstudyofpaclitaxelinpretreatedadvancedgastriccancer[J].AnticancerDrugs,1998,9(4):307-310.[18]
[19][20]
[2][3][4]
[21][22]
[5]
[23]
SulkesA,SmythJ,SessaC,etal.Docetaxel(Taxotere)inadvancedgastriccancer:resultsofaphaseⅡclinicaltrial.EORTCEarlyClinicalTrialsGroup[J].BrJCancer,1994,70(2):380-383.EinzigAI,NeubergD,RemickSC,etal.PhaseⅡtrialofdocetaxel(Taxotere)inpatientswithadenocarcinomaoftheuppergastrointestinaltractpreviouslyuntreatedwithcytotoxicchemotherapy:theEasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)resultsofprotocolE1293[J].MedOncol,1996,13(2):87-93.RowinskyEK,GilbertMR,McGuireWP,etal.Sequencesoftaxolandcisplatin:aphaseⅠandpharmacologicstudy[J].JClinOncol,1991,9(9):1692-1703.VanCutsemE,MoiseyenkoVM,TjulandinS,etal.PhaseⅢstudyofdocetaxelandcisplatinplusfluorouracilcomparedwithcisplatinandfluorouracilasfirst-linetherapyforadvancedgastriccancer:areportoftheV325studygroup[J].JClinOncol,2006,24(31):4991-4997.ImCK,JeungHC,RhaSY,etal.AphaseⅡstudyofpaclitaxelcombinedwithinfusional5-fluorouracilandlowdoseleucovorinforadvancedgastriccancer[J].CancerChemotherPharmacol,2008,61(2):315-321.KimYH,ShinSW,KimBS,etal.Paclitaxel,5-fluorouracil,andcisplatincombinationchemotherapyforthetreatmentofadvancedgastriccarcinoma[J].Cancer,1999,85(2):295-301.周小宁,陈苏蓉.TCF方案治疗晚期胃癌的临床观察[J].实用肿瘤学杂志,2007,21(6):536-538.赵林,宁晓红,李孝远,等.紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶治疗晚期胃癌35例临床分析[J].肿瘤防治研究,2008,35(4):278-281.HwangJ,ChoSH,ShimHJ,etal.PhaseⅡstudyofpaclitaxel,cisplatin,and5-fluorouracilcombinationchemotherapyinpatientswithadvancedgastriccancer[J].JKoreanMedSci,2008,23(4):586-591.JungJY,KwonJH,KimJH,etal.PhaseⅡstudyofthepaclitaxel,cisplatin,5-fluorouracilandleucovorin(TPFL)regimeninthetreatmentofadvancedormetastaticgastriccancer[J].OncolRep,2009,21(2):523-529.ChonHJ,RhaSY,ImCK,etal.Docetaxelversuspaclitaxelcombinedwith5-Fuandleucovorininadvancedgastriccancer:combinedanalysisoftwophaseⅡtrials[J].CancerResTreat,2009,41(4):196-204.StraubingerRM,SharmaA,MurayM,etal.Noveltaxolformulations:Taxol-containingliposomes[J].JNatlCancerInstMonoger,1993,(15):69-78.LimWT,TanEH,TohCK,etal.PhaseⅠpharmacokineticstudyofaweeklyliposomalpaclitaxelformulation(Genexol-PM)inpatientswithsolidtumors[J].AnnOncol,2010,21(2):382-388.周卫,吕琦,翁帼英.紫杉醇脂质体在大鼠体内的药动学[J].中国药科大学学报,2000,31（6）：443.鄢俊,邱峰,钟志宏,等.紫杉醇脂质体联合顺铂、氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(4):332-335.秦赢.紫杉醇脂质体联合顺铂、氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌的临床观察[J].中国老年保健医学,2009,7(6):18-19.HennenfentKL,GovindanR.Novelformulationsoftaxanes:areview.Oldwineinanewbottle?[J].AnnOncol,2006,17(5):735-749.吴芳,陈述嫦,卢致辉,等.紫杉醇脂质体或紫杉醇联合5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌的临床疗效分析[J].中华肿瘤杂志,2010,32(3):234-236.
肿瘤学杂志2010年第16卷第10期
759
