JAK激酶(Janus kinase)是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导及转录激活蛋白(STAT) 之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。JAK/STAT信号通路与多种炎症疾病的发病机制相关，如类风湿关节炎(RA)。近年来，治疗RA的JAK抑制剂已吸引了制药行业的极大关注。
JAK/STAT信号通路
JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，由超过1100个氨基酸组成，相对分子质量可达120000～140000，同源性达40%～70%，这些JAK激酶家族成员从C端到N端依次可分为7个同源结构域(JAK homology domain，JH)，如表1所示。
表1 JAK激酶各结构域及其功能
STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7个成员。
当细胞表面的细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互靠近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(dockingsite)，同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，被激活的STAT蛋白离开受体并组成二聚体后,再转移到细胞核内对特定的基因进行转录调节。该过程如图1所示。
图1 JAK/STAT信号通路示意图
JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。
JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径。JAKs与STATs之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中起着重要作用。
JAK激酶药物靶点
JAK激酶是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。
JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。
JAK1可与IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-26，IL-28，IFN-α，IFN-γ，gp130家族中的IL-6以及含γc的其他受体等结合。JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点。
JAK2在包括EPO，GH，PＲL，IFN-γ以及βc家族中的IL-3，IL-5，GM-CSF等多种受体信号调节过程中发挥重要作用。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关。因此，JAK2已成为该类疾病治疗和预防的确切作用靶点。
JAK3通过与IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体复合物中的γ共链(γc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3或γc突变都可导致重症联合免疫缺陷。JAK3活性异常表现为T细胞和NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能特点和特殊的组织分布，JAK3已成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点。
TYK2是JAK家族中的第1个成员，其可被IFNs，IL-10，IL-6，IL-12，IL-23，IL-27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等。
图2 JAKs激酶靶点分布
基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK-3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。JAKs激酶靶点分布如图2所示。
JAK抑制剂适应症分布
从20世纪90年代初，首个JAK激酶被发现以来，直到2012年，第一种JAK激酶抑制剂托法替尼(tofacitinib)才被批准用于RA的治疗。RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，表现为免疫系统对关节等自身组织的持续损害，由多种免疫细胞 (B 淋巴细胞、T 淋巴细胞及巨噬细胞等)及相关细胞因子参与介导的复杂疾病。据了解，类风湿关节炎可引发一系列症状，包括关节部位的疼痛和肿胀，尤其手、足和膝关节部位。统计显示，中国约有400万类风湿关节炎患者，患者的缓解率为8.6％，残疾率约为50.3％。
目前，tofacitinib还应用于多个不同适应证的临床研究，如干眼病、克罗恩病、银屑病、溃疡性结肠炎和器官移植等。目前，JAK抑制剂适应症分布如表2所示。
表2 JAK抑制剂适应症分布
JAK抑制剂研发管线
目前，获FDA获EMA批准的JAK抑制剂有Ruxolitinib (鲁索利替尼)、Tofacitinib (托法替尼)、Oclacitinib（奥拉替尼）以及Baricitinib 。
获FDA、EMA批准或处于临床中后期的JAK抑制剂如表3所示，处于研发早期的JAK抑制剂如表4所示。
托法替尼（Tofacitinib）
Tofacitinib (托法替尼)，JAK3及JAK1的抑制剂，由辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准上市，用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。系首个获批用于RA治疗的口服JAK抑制剂。之后于2013年3月获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。2017年3月16日，辉瑞中国宣布，国家食品药品监督管理总局已正式批准辉瑞公司的口服JAK抑制剂的上市申请。据悉，该药物被批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。
Tofacitinib使用后会导致一定的不良反应，包括感染、结核、肿瘤和肝损伤等，而上述部分不良反应被认为可能与tofacitinib对JAK-3选择性不足相关。欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)综合考虑该药物对RA治疗的有效性及其不良反应，未批准该药物在欧洲上市。
目前，Tofacitinib用于银屑病、溃疡性结肠炎、青少年特发性关节炎等适应症已接近获批；治疗克罗恩病、斑秃等适应症的临床试验也已经进入临床中后期。
鲁索利替尼（Ruxolitinib）
Ruxolitinib (鲁索利替尼)，JAK1及JAK2的抑制剂，由Incyte和诺华联合开发，于2011年11月获得美国FDA批准上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月获得EMA批准，2014年7月获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。
Ruxolitinib 正开展多项处于临床中后期的试验，适应症囊括多种癌症、排异反应、斑秃、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、白癜风、银屑病等。
奥拉替尼（Oclacitinib）
奥拉替尼（Oclacitinib），一种新型的JAK1抑制剂，于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。
Baricitinib
Baricitinib，一种选择性JAK1和JAK2抑制剂。Baricitinib最初由Incyte公司研发，2009年授权给礼来公司共同研发和商业化，用于治疗验证类疾病。2016年1月20日，Incyte及其合作伙伴礼来公司宣布Baricitinib已经提交NDA申请，该药用于治疗轻度至重度的类风湿性关节炎。目前该药针对多个不同适应症的临床试验正在进行中。
表3 获FDA批准或处于临床中后期的JAK抑制剂
*代表药物开发暂时终止.
表4 部分处于研发早期的JAK抑制剂
部分处于研发早期的JAK抑制剂如表4所示，相对于研发中后期的JAK抑制剂，早期JAK抑制剂有两个特点：一，早期开发的 JAK抑制剂对于选择性的考量并非重点，Cerdulatinib、SHR-0302和VR588都属于Pan-jakinib JAK抑制剂；JTE-052、SB-1578以及SAR-20347都是多靶点JAK抑制剂。二，TYK2，成为高频靶点，NDI-031407、NDI-031232和SAR-20347都属于这一类JAK抑制剂候选药物。
结 语
表5 JAK抑制剂开发过程中得到的共识与未知
当JAK抑制剂的开发刚刚起步时，根据对JAKs所起的不同生物学功能的理解，研究者预测了JAK抑制剂的一些特点。随着JAK抑制剂大规模临床试验的开展，当初的一些预测得到证实，但也产生了一些出人意料的结果，还有一些关键疑问仍然没有得到答案，如表5所示。比如，我们还存在这样的疑问——JAK抑制剂的选择性能完成到哪种程度，以及高选择性真的是有利的么?或许，随着更多新试验数据的披露，JAK抑制剂开发过程中的一些不确定性问题才能得到逐步解决。
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