1. 狂犬病的暴露后预防（PEP）
狂犬病的暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）在本质上是预防而不是治疗，由于狂犬病毒的潜伏期相对较长，即使病人从未接种过疫苗，在暴露于该病毒之后再实施PEP，绝大多数情况下仍能防止临床症状的出现。不过对于某些严重的暴露，特别是伤口距离中枢神经系统（CNS）较近，只有同时在伤口局部接种免疫球蛋白才能确保预防效果。欢迎您参加
生物制品圈在线分享|药品注册法规改革及其案例分析1.1 WHO推荐狂犬病PEP三项措施（WHO，2013）：
① 伤口处理：以化学或物理手段清除感染局部的狂犬病毒是有效的防护措施。建议采用的处理程序包括立即用肥皂和水、洗涤剂、消毒剂或可杀死狂犬病毒的其他溶液彻底冲洗和清洗伤口15分钟以上。最好能获得专业人员的帮助。
② 主动免疫：使用符合WHO标准的有效疫苗进行全程接种；依据不同的治疗方案和给药途径，在14至28天的期间内接种疫苗。
③ 被动免疫：如病人属于三级（严重）暴露，应在接种第一针疫苗的同时（最迟在此后一周内）在所有伤口局部浸润式注射适量的狂犬病毒免疫球蛋白（RIG）。
1.2 在不同暴露程度下推荐的PEP措施
表1 WHO推荐的PEP措施（WHO,2013）
（注 1：执行十日观察法：如果动物在 10天的观察期内保持健康，或经可靠的实验室使用正确的诊断技术证实动物为狂犬病阴性，则可终止治疗。
特别注意：如果犬或猫是来自于低风险地区，表面健康且能被置于观察之下，可推迟开始治疗的时间。如果犬或猫是来自于流行地区，则必须在尽快接种第1针疫苗之后再执行十日观察法。）
2. 狂犬病疫苗接种程序（主动免疫）
2.1暴露前预防接种（Pre-exposure prophylaxis, PrEP）
2.1.1 PrEP的对象：
因居住地或职业而持续、频繁暴露于狂犬病毒的高危人群（例如从事狂犬病毒或其他狂犬病样病毒研究的实验室工作人员、兽医、动物工作者）。那些在狂犬病高危地区从事野外活动的旅行者，由于很难及时获得适当的医疗护理，所以无论停留时间长短，都应当实施PrEP。
在狂犬病流行地区生活或旅行的儿童也处于危险中。患狂犬病的人群中15岁以下儿童和少年所占比例平均可能高达40%。WHO提倡在狂犬病高发地区的儿童和少年中进行狂犬病PrEP。
2.1.2 PrEP方案（3针方案）：
PrEP应当分别在第0、7和21（或28）天肌内接种1ml或0.5ml疫苗（用量取决于疫苗类型）。
注意：狂犬病疫苗预防性接种共应接种3针，在抗体效价和持久性方面接种3针与只接种2针有较大差别。
2.1.3 暴露后预防（PEP）的疫苗接种方案（WHO，2010）：
① 5针方案（最经典、应用最广泛的方案）：
于第0天、3天、7天、14天和28天肌内接种1ml或0.5ml疫苗（用量取决于疫苗类型）。
② 4针方案（2－1－1方案）（目前在世界各地有取代5针方案的趋势）：
第0天在左右三角肌内各注射1针，然后在第7天和21天时分别注射1针。
③ 4针方案（5减1方案）（主要用于美国）：
于第0天、3天、7天和14天肌内接种1ml或0.5ml疫苗（即经典的5针方案省略最后1针）。
接种方法：肌肉接种，对2岁及以上儿童和成人，应在上臂三角肌处注射；对不满2岁儿童，在大腿前外侧处注射。特别提醒：不应在臀部注射（可能吸收慢，影响抗体及时产生）。
2.1.4 皮内接种方法
中国目前未推行狂犬病疫苗的皮内接种。部分国家如印度、菲律宾、斯里兰卡和泰国已经成功引进皮内接种方法。与标准的狂犬病疫苗肌内接种相比，皮内接种具有同等的安全性和免疫原性，同时可使疫苗的用量和直接成本降低60~
80%。对可用于皮内接种的疫苗，皮内接种途径应获得明确授权。应对工作人员进行充分培训，以确保其正确地保存、稀释和注射疫苗。
3. 狂犬病免疫球蛋白的应用（被动免疫）
3.1 狂犬病免疫球蛋白（RIG）的适用对象
WHO建议，对于狂犬病毒的III级暴露，即一处或多处皮肤的穿透性（出血性）咬伤或抓伤，或被可疑的疯动物的唾液污染粘膜，不仅应立即接种疫苗进行主动免疫, 而且应同时在伤口周围浸润注射RIG进行被动免疫，以获得快速的保护作用。
头部、手部等神经密集分布的部位被咬伤，以及伤口较深或较多的病人最易被感染，最需要注射RIG。虽然单独接种疫苗能够挽救大部分病人，但某些病人仍需要立即接受被动免疫才能够生还。
最近对HIV/AIDS病人的研究还表明，一些CD4细胞数量很低的病人疫苗免疫后中和抗体产生很慢或不产生。因此WHO狂犬病专家委员会建议，对免疫力低下的病人即使是II级暴露也应联合应用RIG。RIG终生只能使用一次。再次暴露后只需加强接种疫苗1－2针，而不再需要接种RIG。
3.2 RIG的作用原理
RIG是一种被动免疫制剂，主要含狂犬病毒中和抗体（RVNA）。无需机体免疫应答，就能够立即以中和方式直接杀灭进入体内的狂犬病毒。因此，立即在被疯动物咬伤的伤口周围注射RIG将提升针对狂犬病的保护水平。
RIG的作用就是在疫苗通常能够诱导机体主动产生必要数量的抗体(大概需要7天)之前，在患者的暴露部位立即提供被动保护。由于狂犬病是死亡率100%的高度致死性疾病，所以所有属于WHO定义为III类的暴露病人，都应在穿透皮肤的伤口内或粘膜上使用RIG。
但RIG的作用维持的时间不长，经过较短的半衰期就会降解或被机体清除，即RIG具有作用快速但短暂的特点。而疫苗产生作用虽然需要一定时间，但它诱生的抗体一旦开始产生，就能在较长时间内持续产生，并维持较长的时间，即具有持续性。所以狂犬病完整的PEP措施，包括结合使用疫苗和RIG；这二者协同作用，才能提供全程的保护作用。
图1 狂犬病免疫球蛋白（RIG）的作用原理[6]
(注：图示为CCRV暴露后免疫程序的第 0，3，7，14，28天及＞28天RV抗体滴度的变化。在疫苗能够产生必要数量的抗体（7天）之前，RIG可立即提供被动保护。)
3.3 目前常用的两种RIG：HRIG和ERIG
应优先选用人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）。HRIG是经过严格筛选供体和清除病毒污染（包括人免疫缺陷病毒和肝炎病毒）等处理后纯化而制成的，基本上不会引发严重副反应。但由于HRIG价格昂贵、供应不足，并不是所有需要的病人都能得到这种能够挽救生命的产品。
RIG只须注射一次，并应在PEP启动后尽快注射（首剂疫苗接种7天后不宜再注射RIG）。HRIG的剂量为20 IU/公斤体重，ERIG和F(ab’)2片段产品的剂量则为40 IU/公斤体重。
表2 HRIG和ERIG的优缺点比[6]
HRIG
ERIG
存在伦理道德问题
无伦理道德问题
免疫用制备疫苗要求高
制备抗原较容易
来源受限
来源充足
理论上存在感染HIV、HBV、HCV等血源性病毒的风险
无血源性病毒感染的风险
几乎无不良反应
过敏反应甚至血清病的风险，需要配备经验丰富医务人员及相应设备
价格高
价格低
半衰期21天
半衰期14天
4. 狂犬病疫苗的有效性和持久性
细胞培养狂犬病疫苗（CCRV）的开发和广泛使用极大地提高了PEP的安全性和有效性。失败的狂犬病PEP仅发生在发展中国家的个别病人中，但是此类案例的大多数据报告都在某种程度上违背了WHO推荐的PEP治疗方案(Charles et al.,2013)。
总的来说，与PEP失败有关的原因包括：推迟寻求治疗；未进行或未适当进行首次伤口处理；未进行或未适当进行免疫球蛋白（RIG）接种；未浸润式注射RIG就缝合伤口；或狂犬病疫苗质量差。真正意义上的PEP失败（病人尽管及时接受正确的PEP仍然死亡）与全球每年数百万剂量的CCV接种相比，发生率非常低。
4.1 狂犬病疫苗的免疫持久性
接种CCRV后，免疫记忆的发展是针对狂犬病在人体建立长期、持久免疫的关键。RVNA检测是确认狂犬病的暴露前预防（PrEP）或PEP后免疫反应的最简便方法。关于病人初次接受疫苗接种（PrEP或PEP）的剂量数与循环系统中RVNA长期维持之间的关系，已进行了多项临床试验和回顾性研究。
在一项回顾性研究中，用Kaplan - Meier生存分析来评估875名病人初次接受人二倍体细胞疫苗（HDCV）后抗体长期持续的情况，病人分别经肌肉途径（IM）或经皮内途径（ID）进行3剂PrEP系列接种，或5剂（IM ）PEP系列接种。据该项研究报告，在某个病人接受的疫苗剂量和首次疫苗接种后可检测到RVNA的持续时间之间，没有显著性差异。在这项研究中，在初次疫苗系列接种后，未进行过疫苗加强接种，在初次接种后长达9年的时间里，在不同时间间隔从病人获取血液样本进行测试。与那些经ID途径接种疫苗的病人相比，循环系统中可检测到的RVNA在那些经IM途径接种疫苗的病人中持续的时间较长，约80%经IM途径接种疫苗的病人在初次疫苗接种9年后依然可检出RVNA滴度。
对体液免疫反应持续时间的评估，在2至14年以前已经进行过初次PrEP或PEP系列接种的18名病人中进行，他们曾使用HDCV或纯化鸡胚细胞疫苗（PCECV）。在该项研究中，病人在接受初次系列接种和随后获取血液样品以测定RVNA期间，未进行过加强免疫接种。结果所有病人均有可检出的RVNA滴度，其中最早进行的初次疫苗接种是在14年以前。
4.2 疫苗加强接种后的回忆反应
下图2为预防性接种3针狂犬病疫苗，然后在1年（12个月）后加强接种1－2针，所引发的中和抗体滴度变化示意图。
图2 疫苗基础免疫和加强接种后的中和抗体滴度变化示意图[7]
（说明：1. 图中上面的一条折线代表采用肌肉接种方式后的抗体检测结果；下面的一条折线代表采用皮内接种方式后的抗体检测结果。2.图中上面一条虚线（＊）代表WHO定义的最小适宜滴度；下面一条虚线（＋）代表美国CDC定义的最小适宜滴度）
从图2中可见：肌肉接种3针（或5针）疫苗后，1个月内抗体滴度高峰值平均可达10 IU/ml。以后半年内先快速下降，随后缓慢下降，到第12个月时平均滴度仍大于1 IU/ml。此时加强1－2针后，平均抗体滴度几乎是立即可超过20 IU/ml。有研究证明，加强后7天，100%的受试者显示抗体水平升高5倍。
所以凡过去接种过3针(或以上)疫苗的人，再次暴露后加强接种时1－2针即可。而且凡以前接种过3针（或以上）疫苗者，以后永远没必要再接种狂犬病免疫球蛋白。有数据证明，超过20年前曾接种过疫苗者，再次加强的效果仍然非常好。从图中可见，接种3针狂犬病疫苗后，半年内抗体滴度都远远高于最小适宜滴度，通常没必要检测抗体；加强接种后，有效保护期至少在3年以上。
对于有感染狂犬病风险的人，有两个理由支持对他们进行暴露前免疫接种（PrEP），如果这些人后来暴露于狂犬病(WHO,2013)：
①在进行完整的PEP时，1－2剂疫苗的加强接种就能迅速引发回忆性应答反应，从而可减少疫苗剂量和就医次数;
②不需要再接种狂犬病免疫球蛋白。
有免疫接种史个人的PEP接种方案（2针方案）：
对于先前应用细胞培养疫苗进行过全程暴露前或PEP的个人，无论过了多久，再次暴露后，只需在仔细进行伤口清洗和消毒后，分别于第0天和第3天给予肌肉（或皮内）各注射一剂疫苗就足够了。
所有进行加强接种的病例都不需注射狂犬病免疫球蛋白。加强针剂可以肌内注射也可以在降低剂量的情况下皮内注射。一种新的仅在第0天给予4针皮内注射的方案证实有效且最近已被WHO批准采用。
参考文献：
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