痛风是一种典型的代谢性疾病，目前认为它是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风损害累及多个系统，最常见的如痛风石形成导致关节畸形及骨质疏松，其次为痛风性肾病损伤肾脏最终导致尿毒症等。另外，痛风也是全因死亡和心血管疾病的独立危险因素。
一
老年痛风的流行病学
全球范围内，高尿酸血症与痛风最早发生在经济发达地区，常见于贵族及富人阶层，因此痛风也被称作“富贵病”和“帝王病”。但随着经济的不断发展，痛风患病率和发病率在我国以及西方国家保持迅速增长趋势，而且一直居高不下。欧洲风湿病联盟（the European League Against Rheumatism, EULAR）发布的数据显示，西方成年人症状性痛风的患病率为1%～2%，其中65 岁以上人群达7%。我国台湾地区一项纳入了23 371 362 例观察对象的大样本研究结果显示，痛风患病率高峰年龄段为80～84岁，其中男性患病率约25%，女性约15%。女性绝经后痛风的患病率逐渐升高，70 岁以上人群患病率约3%，其原因可能与雌激素减退导致尿酸水平升高有关。一项大型前瞻性队列研究结果表明，女性更年期会增加痛风的发病风险，而绝经后雌激素治疗可以轻度降低痛风的发病风险。
二
老年痛风的诊断
目前，国内外有多个痛风诊断及分类标准，但一致公认的诊断金标准为：在有关节症状的部位穿刺，利用偏振光显微镜在关节腔穿刺液中发现单钠尿酸盐晶体。在痛风的急性发作期，85%的患者可在关节液中查到尿酸盐结晶；在间歇期和慢性痛风期，50%的患者可在关节液中查到尿酸盐结晶。
有痛风典型临床症状和体征的老年痛风患者
尽管一致公认的诊断金标准特异度较高，但由于操作、仪器、性价比、阳性率、有创性等的限制，仍建议采用1977 年美国风湿病协会（AmericanCollege of Rheumatology, ACR）制定的诊断标准：即除发现关节液中有特异性尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶可确诊外，若具备以下12 条（临床、实验室检查、影像学表现）中的6 条也可诊断：①急性关节炎发作＞1 次；②炎症反应在1 d 内达到高峰；③单关节炎发作；④可见关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧第一跖趾关节受累；⑦单侧跗骨关节受累；⑧可疑痛风石；⑨高尿酸血症；⑩不对称关节内肿胀（X线证实）；11无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X 线证实)；12关节炎发作时关节液微生物培养阴性。
2
痛风临床症状和体征不典型的老年痛风患者
建议采用2015 年EULAR/ACR 颁布的痛风最新分类标准。该标准特别强调双源CT、B 超、X 线等影像学检查均有助于痛风的诊断。《2016 中国痛风诊疗指南》也强调了新的无创关节检查在痛风关节炎诊断中的价值。其中，超声检查在痛风患者中能较敏感地发现尿酸盐沉积征象，可作为影像学筛查手段之一。典型表现包括关节软骨表面高回声增强（双轨征）、急性痛风性关节（萤火虫征）以及慢性痛风性关节（暴风雪征）等，可有效辅助诊断痛风，其敏感度、特异度均在80%~90%。双源CT 虽然价格昂贵，但检测关节肿胀患者尿酸沉积的敏感度、特异度均在84%~87%，是目前唯一可通过扫描分析物质化学成分确定MSU 成像的技术，其假阳性的可能性约为16%。
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有痛风典型临床症状和体征的老年痛风患者
建议采用2015 年EULAR/ACR 颁布的痛风最新分类标准。该标准特别强调双源CT、B 超、X 线等影像学检查均有助于痛风的诊断。《2016 中国痛风诊疗指南》也强调了新的无创关节检查在痛风关节炎诊断中的价值。其中，超声检查在痛风患者中能较敏感地发现尿酸盐沉积征象，可作为影像学筛查手段之一。典型表现包括关节软骨表面高回声增强（双轨征）、急性痛风性关节（萤火虫征）以及慢性痛风性关节（暴风雪征）等，可有效辅助诊断痛风，其敏感度、特异度均在80%~90%。双源CT 虽然价格昂贵，但检测关节肿胀患者尿酸沉积的敏感度、特异度均在84%~87%，是目前唯一可通过扫描分析物质化学成分确定MSU 成像的技术，其假阳性的可能性约为16%。
三
老年难治性痛风的特点
难治性痛风是指急性痛风性关节炎反复发作数年后，出现慢性多发性、破坏性关节炎，伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，常规剂量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。2012 年ACR 提出具有以下临床特征之一即可定义为难治性痛风：①血尿酸难以达标（低于6 mg/dl）；②有持续的痛风相关临床表现（反复痛风发作、慢性痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾结石）。老年难治性痛风关节炎反复发作且对常规镇痛药疗效不佳，会给患者带来巨大痛苦，严重影响其生活质量和寿命。
对于老年人，痛风发生的原因很多，如体力活动减少、代谢减慢、烟酒嗜好、高嘌呤饮食、肥胖等。同时，老年人伴发疾病较多，有基础肾脏病的老年痛风患者，肾脏排泄能力下降导致尿酸排泄减少；伴发高血压疾病的患者，降压药物（如氢氯噻嗪、β 受体阻断剂）等也可增加继发性高尿酸血症和痛风发生的风险。再者，老年患者对痛风的个人管理认识较浅，只注重急性痛风症状的控制，而对于长期控制血尿酸水平达标的重要性并不重视。因此，降尿酸治疗不及时、依从性差、或因肝肾功能异常降尿酸药物的使用存在禁忌，以及多病并存、多药并用而影响降尿酸药物的药代动力学，是老年痛风难治的主要原因，也是老年痛风区别于其他成年人痛风的最大特点。
四
老年难治性痛风的治疗
基础治疗
对于老年难治性痛风，首先应进行健康宣教，告知患者少食高嘌呤食物（如动物肝脏），减少肉类及海产品（海鱼、贝壳等）的摄入，避免饮用啤酒、含糖苏打水，多增加乳制品、蔬菜的摄入。 其次是多饮水，保证2 000 ml/d 以上尿量，但合并心脏病的老年患者应警惕诱发急性心力衰竭的可能。最后是碱化尿液，使尿pH 值维持在6.2~6.8，有利于尿酸盐结晶的溶解和排出，若尿pH 值>7.0，则易造成碱中毒或引起钙盐以及草酸盐结晶沉积于肾，形成钙盐或草酸盐结石。临床上常用的碱化尿液的药物有两种，即碳酸氢钠和枸橼酸氢钾钠颗粒。碳酸氢钠是传统的碱化尿液的药物，但是由于其含钠的比例较高，长期应用易引起水钠潴留、血压升高，因此对于老年痛风患者，使用枸橼酸钾碱化尿液安全性更好。
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急性发作期的治疗
痛风急性发作期应尽早治疗，药物治疗的主要目的是控制症状。非甾体类抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素均可使用。《2016中国痛风诊疗指南》以及ACR 均推荐24 h以内有针对性地使用NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素，可有效抗炎镇痛，提高患者生活质量。
1. NSAIDs：属于环氧化酶抑制剂，传统药物包括双氯芬酸钠、吲哚美辛，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、发热等疾病的治疗。该类药物镇痛效果好，是急性痛风的一线用药，但由于存在消化道出血、肾缺血和潜在的心血管病风险，老年痛风患者应慎用。新型NSAIDs 主要为选择性抑制环氧化酶2，目前临床上常用药主要是塞来昔布、依托考昔等。
2. 秋水仙碱：是从秋水仙的球茎和种子中提取出的一种生物碱。几个世纪以来，它一直作为缓解痛风疼痛的特效药，但由于其有效量和中毒量非常接近，约80% 以上服用该药的患者可出现腹痛、腹泻等消化道中毒症状，临床应用受到限制。老年痛风合并肾功能不全患者使用秋水仙碱需减量，对于肾小球滤过率＜ 30 ml-1·min-1·（1.73m2）-1的患者则应慎用或禁用。很多老年痛风患者可能同时使用他汀类降脂药，而有研究报道两者联用将增加横纹肌溶解的风险，若需使用，需严密监测肝功能及肌酸激酶等指标的变化。
3. 糖皮质激素类药物：可有效治疗痛风急性发作，能迅速缓解疼痛，减轻关节的充血水肿，但停药后易复发，故目前国内学者将该类药物作为二线镇痛药物，仅用于痛风症状非常严重且反复发作的患者。
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缓解期治疗
痛风缓解期的治疗主要以控制血尿酸水平为主，而尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。对于普通痛风患者，理想的血尿酸目标为＜ 360 μmol/L；而对于难治性患者，血尿酸应控制在240 μmol/L 以下。降低尿酸的药物主要包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄的药物。
1. 抑制尿酸合成药物：目前，国内抑制尿酸合成的代表药物为别嘌醇和非布司他。
（1）别嘌醇：于1966 年获得美国食品药品监督管理局批准，是过去40 多年最为广泛使用的降尿酸药物，能有效抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶，从而减少次黄嘌呤到黄嘌呤和黄嘌呤到尿酸的转化，可降低尿酸水平，是降尿酸的首选药物。但因较易导致过敏反应综合征（最常见的是剥脱性皮炎），其应用受到一定限制。为提高药物的安全性，2013 年《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》与2012年ACR 痛风指南均建议，亚裔人群使用别嘌醇前若有条件均应进HLA-B 5801 等位基因快速PCR检测。
（2）非布司他：是美国食品药品监督管理局于2009 年2 月批准的降尿酸药物，可选择性抑制黄嘌呤氧化酶，不影响嘌呤代谢的其他通路，并且轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。非布司他的排泄途径不同于别嘌呤的单途径排泄，代谢后49% 的非活性物质通过肾脏排泄，45% 经粪便排泄，还有的经胆汁排泄，属于多途径排泄，因此适用于轻、中度肾功能不全的痛风患者，也是对别嘌呤醇过敏痛风患者的有效替代品。由于非布司他经多通道排泄，肾脏安全性高，而老年痛风患者多伴肾功能不全，因此建议将非布司他作为老年痛风患者的首选降尿酸药物。
2. 促进尿酸排泄的药物：代表药物是苯溴马隆和丙磺舒等。苯溴马隆是一种强有力的降尿酸药物，其作用机制、疗效与丙磺舒相似，都是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收而增加尿酸排泄。2012 年ACR 指南提出，有尿路结石史的患者禁用一线促尿酸排泄药物（丙磺舒或苯溴马隆导致尿路结石的相关性风险为9%~11%）。为降低尿路结石的风险，指南建议在开始治疗之前，应监测患者尿酸的排泄量。若尿酸的排泄量已达到最大值，则禁用促尿酸排泄药物。
目前因既往严重肝毒性的报道，欧洲大部分国家已停用该药物，但在亚洲地区仍广泛应用。使用苯溴马隆治疗期间应大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于1.5~2.0 L），以免尿中尿酸过多而导致尿酸结晶。在肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍疾病的患者中应慎用此类药物。老年痛风患者多伴有心肾功能不全，使用苯溴马隆时，应关注心肾功能。
五
小结
随着痛风发病率的不断攀升，痛风已成为威胁中老年人健康的一种常见多发病。老年痛风患者多病共存、多药并用、多关节受累，与典型痛风相比，其临床症状不典型，易误诊、易复发，且多为难治性痛风。在治疗痛风时，应结合老年痛风患者的临床特点，镇痛药物宜首选糖皮质激素，慎用或禁用NSAIDs，如需使用秋水仙碱需根据肾小球滤过率调整剂量，降尿酸宜首选非布司他。若无禁忌证，宜长期应用碱化尿液药物，碱化尿液时宜首选枸橼酸氢钾钠颗粒。对于合并用药的老年痛风患者，应积极治疗原发病，同时权衡利弊，合理选择药物。
文章来源：向田丹，杨晓. 老年难治性痛风的临床诊疗对策. 中华老年病研究电子杂志, 2018,5(2):18-22.
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