关于作者
内莎·凯里是表观遗传学领域的专家。虽然表观遗传学是一门新兴学科，但凯里已经在该领域研究了二十年，是较早对表观遗传学产生兴趣的学者之一。此前，她还主攻过免疫学、病毒学、人类遗传学、分子生物学等等，学术背景丰富；并在制药行业工作了十三年，了解老百姓的健康需求。
关于本书
本书是表观遗传学的科普佳作，虽然早在1942年就有了“表观遗传学”这个概念，但在整个20世纪，主流的生物学家们都对基因的研究趋之若鹜，表观遗传学研究被低估了。
直至2000年人类基因组测序完成，基因研究的基础工作告一段落，人们才意识到，还有许多问题是基因不能解释的。而表观遗传学可以解释这些问题，并且随着研究的深入，取得了几项惊人的成就，如克隆、干细胞移植等。本书用通俗的案例，替我们梳理了表观遗传学的发展、应用前景、以及这些技术如何改变了我们对生命的理解。
核心内容
表观遗传学是一门革命性的学科，它改变了传统遗传学的研究重点，不再以基因本身为中心。它让我们知道，就算基因没变，表型也是有可能改变的。表观遗传学修饰四两拨千斤，会因为生物本能和环境因素调节基因的表达，改变我们的表型。 前言
你好，欢迎每天听本书。本期音频为你解读的是《遗传的革命》，说到遗传，我们最容易想到的就是基因，也就是具有遗传效应的那部分DNA。通过基因，父母可以把他们的特征传给子女，这就是遗传。那么，如果我们能确定哪个基因控制哪个特征，是不是就能像乐高积木一样拼装生物体了呢？这一直是生物学领域的研究热点。
在2000年的时候，基因研究有了重大突破：六个国家的科学家联合起来，完成了人类所有基因的测序。很多人觉得，这下我们就拿到一份“人体说明书”了，连有遗传病都不用害怕，检查到缺陷，赶紧修补就行了。但我们在生活中也能发现这种情况，高个子父母的孩子身高却不太高，高个基因为什么没遗传下来呢？是基因出了什么问题吗？这个现象让科学家们意识到，在基因编码之外，可能还有一只看不见的手在调控基因的表达，它能让完全一样的基因表现出不一样的性质，而且这个性质还可以遗传给下一代。这就是表观遗传学，这里的“表观”指的是生物体的“表型”，说的是一个生物体的形态或者功能上的表现，像是身高、肤色、酒量等等都是表型。
这个结论一出，颠覆了原来人们对遗传学、对生物结构的看法。它让我们知道，原来就算拿到所有的基因测序，也不能完全解释生物的进化和发育。而同样的基因变现出不同的形态，也是我们解释地球上生物多样性的重要理论工具。
本书作者内莎·凯里是一个表观遗传学家。她的学术背景很丰富，主攻过免疫学、病毒学、人类遗传学、分子生物学等等，后来还走出了象牙塔，在制药行业工作了十三年，知道老百姓的健康需求。在这本书里，作者就结合许多贴近生活的例子，来帮助我们理解表观遗传学这门前沿的学科。
下面我就通过三个问题来详细讲述本书内容：第一个问题是，为什么说表观遗传学是一场遗传领域里的革命？第二个问题是，表观遗传是怎么实现遗传的？第三个问题是，在未来这门前沿的学科，能给我们带来什么？
第一部分
先来说说为什么表观遗传学是一场遗传领域里的革命？表观遗传学提出，基因只是影响表型的一个方面。除了基因本身包含的信息，一个基因能不能表达、或者能够表达多少，也会影响表型。于是，当大家都把基因捧成明星的时候，表观遗传学家却在边上观察调节基因的开关，并且开创出一片遗传学的新天地。
表观遗传学不光是研究的重点“非主流”，研究成果里面还有许多革命性的观点。
就拿我们刚才说的举例子，如果生物体的基因没变，表型怎么会变呢？答案就是，后天的刺激，让生物体的表型改变了。它在生物学里有个专有名词，叫“获得性遗传”，它是由19世纪的生物学家拉马克提出的。最近几十年以来，这个说法已经被人们彻底否认。它是说，物种后天出现的什么特征，也是可以遗传给下一代的，比如如果父亲被太阳晒得很黑，那孩子生下来皮肤就会很黑。这个说法听起来就有点不靠谱，现在人们会更相信基因，也就是说，孩子的皮肤黑不黑，得看父母的基因是什么样的。
但是现在，表观遗传学发现的许多案例都告诉我们，获得性遗传，确实存在，在2015年，权威科学杂志《自然》和《科学》都刊登过这类文章。这本书里也介绍了一个案例，就是发生在1944年的“荷兰饥饿冬天事件”，我们熟悉的影星奥黛丽·赫本是这次事件的幸存者。因为荷兰的医疗资料保存得很好，刚好可以充当表观遗传学的研究数据。科学家就研究了一群特殊的孕妇，她们在怀孕前三个月经历了饥饿冬天事件，三个月以后，饥荒过去了，她们赶紧调养，把营养补上，当时生下的婴儿体重是正常的，但是，当这些婴儿成年以后，却有特别多的人都是肥胖者。
为什么会这样呢？科学家猜想，这可能是因为，怀孕头三个月是胎儿细胞发育的高峰期，为了适应低营养状态，细胞内发生了一个表观遗传学改变，通俗地说，就是调节了细胞的代谢，把它们修改成了“节约食物”模式。这样一来，当孩子长大了，哪怕摄入正常的热量，对细胞来说也太多了，所以就容易肥胖。
如果这还容易解释，那接下来还有更奇怪的事。科学家继续调查了这些婴儿中的女性，她们生下的第一个孩子，又有很大比例一出生就超重，照道理，第二代婴儿的基因是正常的，他们的母亲也没有经历过饥饿冬天，他们为什么会超重呢？你可能想到了，答案还是表观遗传学的改变。仔细想想，这个结果还挺让人吃惊的，上一代人经历的饥荒会影响我们的代谢，我们不仅遗传到了上一代人的基因，还要为他们的习惯买单。
这事儿离我们一点也不远，我们身边就有例子。现在生活水平好了，很多人年纪轻轻就得了“三高”，很多人都觉得这是现在年轻人不知道控制饮食。但如果按表观遗传学的观点，这里面可能还有另一个原因。我们的父母和爷爷奶奶，都曾生活在食物紧张的年代，后来条件改善了，“节约食物模式”的基因还是传给了我们这代人，稍微多吃一点，“三高”问题就跟着来了。
表观遗传学除了让科学家们重新审视“获得性遗传”之外，作者还提到了一个更颠覆发现。我们知道，身上的每个细胞都是有寿命的，它从一个新生的细胞逐渐衰老，那这个过程可以倒回去吗？让衰老的细胞重新容光焕发？
听着有点不靠谱，我们先按照正常的发育顺序来看：一颗受精卵先通过分裂来自我复制，在受精发生的头几个小时里，生成的细胞叫做胚胎干细胞。干细胞这个词我们经常听到，它可以自我复制，还能够分化成其他细胞。干细胞也有很多种，胚胎干细胞是最全能的一种，它会分化成身体的各个细胞，变成不同组织和器官，这是我们熟悉的过程。细胞的分化不可逆，神经细胞永远不会变成肝脏，牙齿细胞也不会长出头发，用表观遗传学的术语来说，这叫做“沃丁顿表观遗传学”，提出者沃丁顿，称得上是表观遗传学研究的鼻祖了。他打了个生动的比方，来解释生命初期的细胞分化。
沃丁顿说，在山顶上有个小球，山底下呢，有很多的凹槽。如果把球滚下山，它会顺利落到某一个凹槽里，但如果要把它从一个凹槽移动到另一个凹槽，就很困难了。这就跟细胞分化的过程一样，决定好了发育方向，就不能变来变去了，在表观遗传学领域，“沃丁顿表观遗传学”可以说是举足轻重，不过，后来的科学家却硬生生把小球推回了山顶。其中最有名的，是剑桥大学的科学家约翰·格登。
他本来也是顺着沃丁顿的思路在想，细胞滚下小山之后，有些基因它就终生用不上了。比如，细胞想替全身输送氧气，就得能制造血红蛋白，这本来是血液里红细胞的任务，那肝脏细胞不用管这件事，它有没有把制造血红蛋白的基因扔了呢？理论上，只要有办法把肝脏细胞变成红细胞，我们就能证明肝脏细胞还保留着制造血红蛋白的基因，但根据沃丁顿理论，这做不到啊。可格登却做到了。他用到的是“细胞核移植技术”。
我们知道，细胞最重要的组成部分是细胞核和包裹着它的细胞质，细胞核里包含遗传物质，细胞质主要提供细胞营养。细胞核移植技术，顾名思义，就是把细胞核替换掉，就像心脏病人移植他人的心脏一样。用这个技术，格登把蟾蜍的身体细胞移植到了没有受精的卵子里。这样一来，卵子就有了身体细胞的基因。照道理，这些基因应该不能发育成完整的蝌蚪，因为它如果是肝脏细胞，就只有肝脏的基因，是皮肤细胞，就只有皮肤的基因。可实验结果却是，格登培养出了正常的蝌蚪，这说明，细胞并没有把用不到的基因扔掉，只是把基因的表达关闭了。如果条件合适，滚下沃丁顿小山的小球还可以爬上山，实现“逆生长”。
这个实验，是表观遗传学领域的重大突破，后来大家都知道的克隆技术，就是格登实验的翻版。所以，格登荣获2012年的诺贝尔生理学或医学奖，一点儿也不令人意外。而跟他一同获奖的日本科学家山中伸弥，也在研究那些被关闭的基因，他想更具体地知道，细胞如何“返老还童”。
山中伸弥在老鼠身上找到了四种特殊的基因。虽然老鼠身上有两万种基因，但只要这四种基因共同作用，已经分化的细胞就会变回干细胞，也就是细胞滚下沃丁顿小山之前的状态。科学家可以按照自己的意愿，让它们重新滚下小山，分化出需要的细胞。这事就跟时光倒流一样。
回顾下我们刚才说的，获得性遗传和体细胞重新编程，都是表观遗传学领域革命性的研究结果。这些研究提醒我们，基因不是遗传的全部，是不是携带特定的基因当然重要，但我们也想知道携带了特定基因以后，它能不能表达。这里面有什么规律吗？这就是接下来要谈的表观遗传具体是怎么遗传的？
第二部分
在回答这个问题之前，我们先来梳理一下，在不考虑表观遗传学的情况下，基因怎么控制我们身体的性状。我们知道， DNA 是双螺旋结构，身体要读懂它，先得把它拆开，变成一条单链，然后，拿这个单链做模板，制造一条跟它配对的单链，新的单链叫做信使 RNA 。它就像是 DNA 和身体之间的信使，负责传递信息，细胞里有个专门的结构，可以把信使 RNA 翻译成蛋白质。
整个过程听起来有点复杂，双链又是拆开、又是重新配对，为什么不能直接读取 DNA 呢？因为直接读取可能会损坏 DNA ，我们可以拿生活中的例子来打比方：假如我们要引进泰勒·斯威夫特的新唱片，她的唱片公司可不会把珍贵的原始录音，也就是母带，直接给我们。我们只能得到一个翻版唱片，用这个翻版再去制作唱片和其他格式的音乐，像是 MP4 等等。这里的“母带”就相当于 DNA ，“翻版唱片”就是信使 RNA 。虽然也可以直接用母带来制作 MP4 ，但指不定会把母带弄坏。丢了歌事小，但是删了一段 DNA 那影响可就大了，所以唱片公司只肯提供翻版唱片，用它制作的“MP4”就是蛋白质。这些蛋白质会影响我们的表型，以及我们的生理功能。比方说，胰岛素就是一种蛋白质，少了它，血糖就会升高。
了解了这个过程，我们再考虑加了表观遗传的情况，它是怎么调控基因的表达，或者说影响蛋白质生成的呢？很简单，如果想少生产一点蛋白质，就给刚才说的任意一步反应设置个障碍，比方说，让 DNA 单链不能制造成信使 RNA ，或者让负责读取信使 RNA 的结构失灵；反过来，如果想多生产一点蛋白质，就想办法促进中间的反应，让它复制出更多的蛋白质。
那要多大的力气才能阻止或促进这些反应呢？我们的身体很懂得四两拨千斤的道理。作者在提到表观遗传对基因的作用时，会用“修饰”这个词，之所以叫“修饰”，就是因为它的改变非常微小。
有多小呢？举个例子，有一种修饰叫 DNA 甲基化，指的是在 DNA 上连一个甲基基团，跟 DNA 的大小比起来，连上去的这个基团就像粘在网球上的小葡萄，不太起眼，但是效果很大。甲基化以后，这个 DNA 可以吸引特定的蛋白，联手去阻止信使 RNA 的生成。这样，基因就没法表达了。我们之前说的“细胞滚下沃丁顿小山”，这个过程就发生了许多 DNA 甲基化反应，来阻止基因的表达，比如肝脏细胞的 DNA 甲基化以后，就不能制造血红蛋白了。
还有一种更精细的调控方式，叫组蛋白乙酰（音同“先”）化。组蛋白是一些包裹着 DNA 的蛋白质，乙酰化就是连上一个乙酰基团，这个基团比刚才说的甲基基团略微大点，但跟组蛋白比起来，也是非常小的一个修饰，组蛋白乙酰化可以控制信使 RNA 的生成，不过，这种修饰是非常不稳定的，可能这边粘上去五个基团，那边又掉下来三个。听起来不好用，换个角度看，也正因为它不稳定，所以多了许多变化，不像开关只能全开或者全闭，组蛋白乙酰化好比收音机的音量旋钮，可以控制基因表达的程度。而且这种不稳定的修饰，装上、拆下很方便，很适合作为临时调节的开关，当细胞内部或者外部环境变化的时候，组蛋白乙酰化经常发生。
生活中比较常见的，就是女性乳腺细胞的组蛋白乙酰化了，它的修饰程度会根据体内雌激素的情况波动，有的人月经来潮前会感觉胸胀，其实就是组蛋白乙酰化的调节，导致了乳腺细胞的增殖。
我们身体的各个部位，会发生不同的表观遗传修饰，有时候还会两种方式双管齐下，来调节基因的表达。既然是开关和旋钮，我们可以想象得出，表观遗传修饰不是一锤定音的，它会陪伴我们一生。那么，表观遗传修饰会在什么情况下发生的呢？大致有两种情况。一种是生物的本能，像是生物繁衍的压力；一种跟环境的因素有关。
先来说说生物的本能。我们经常会猜测：赵薇的女儿有大眼睛基因，姚明的女儿有长腿基因等等，但这是随机的遗传，孩子也可能遗传不到。而表观遗传学修饰要更有识别度，它们会更直接地声明，“我是来自爸爸”，或者“我是来自妈妈”。为什么要宣示主权呢？这跟生物繁衍的压力有关系，雄性和雌性面临的繁衍压力是不一样的，在基因层面上就会做出不同选择。
具体来说，双方都想把自己的基因传下去，很显然，发育健壮的胎儿存活的可能性就高一点，怎么衡量发育健不健壮呢？新生儿的体重就是一个指标，于是，为了传下自己的基因，父亲就希望孩子尽可能重一点。但是对雌性来讲，生孩子是个鬼门关，真要生出个巨婴，母亲自己可是会有生命危险的，她要面对的繁衍压力应该是：孩子要存活，但别长太大。
表观遗传修饰很懂得父母双方的心思，我们前面说过，表观遗传修饰是个开关，孩子是大是小，它可以参与调节。比方说，父亲和母亲都有一些基因片段跟“强壮”有关，但是，只有来自父亲的“强壮”基因会表达，母亲的这个基因片段上有一个小修饰，不能表达。这样，孩子就不会因为两个“强壮”基因都表达了而长得太大，比如，老鼠身上有个促进生长的基因。科学家破坏掉雌性老鼠的这个基因，它们还是能生下正常的后代；但如果破坏掉雄老鼠的这个基因，后代就会比正常的老鼠小很多。这类表观遗传修饰只发生在父母一方的基因上，我们把它形象地称为“印迹”，就像父母拿印章在基因上盖了个戳一样。印迹通常是因为生物的本能而产生，对生物健康非常重要，并不是多此一举。
除了繁衍的压力，环境的刺激也会改变表观遗传修饰，我们吃的食物、去过的地方，都在影响表观遗传。关于这一点，科学家最喜欢研究同卵双胞胎，同卵双胞胎的基因是相同的，经历的事情却不太一样，表观遗传修饰就有了差异。科学家发现，随着年龄的增长，同卵双胞胎的表观遗传修饰差别会越来越大，这在分开生活的双胞胎身上更明显，因为他们经历的环境差别更大。他们身边的人越来越容易分清俩人的差别，健康状况也大不相同，可能双胞胎里的一个得了遗传病，另一个却很健康。
说到这里，你可能会想到很多讨论先天基因对人的影响大，还是后天环境对人的影响大的书，比如每天听本书就解读过一本《先天后天》，现在科学家们也已经基本确定，人会受两者的共同影响。那现在，也许我们可以把这个结论往前推进一步，那就是：受后天环境影响的表观遗传，和基因一起影响了我们。
上面说的这些，就是表观遗传修饰是怎么发生的。简单说来，我们的身体就像一台精密的机器，基因替我们配好了硬件，表观遗传修饰则像一个技工，当我们面对繁殖的压力或者环境的变化时，这位技工就会调节起开关，让我们的身体能好好运作下去。也正因为表观遗传修饰对我们的身体很重要，所以，当这位技工粗心或者失手的时候，后果就会很严重。有没有补救的方法呢？科学家正在努力摸清这位“技工”的脾气，想借助它的潜力，解决医学难题，真正实现革命性的突破。这就是接下来要说的，表观遗传学会有哪些值得我们期待的应用前景呢？
第三部分
前面已经说过，表观遗传学领域诞生过许多的奇迹，超出了我们的想象，比如小时候，很多人会羡慕孙悟空，拔根毫毛就能吹出许多小猴子。仔细想想，这不是跟约翰·格登的实验很像吗？用体细胞能“制造”出如假包换的蟾蜍，那我们如果要制造一个细胞，或者一个器官，不是更加小菜一碟了？
这不是异想天开，表观遗传学的确给细胞移植和器官移植带来了新希望。过去，需要器官移植的病人有两大难题：一个是供体短缺，要等到合适的供体不容易；另一个难题是，做了器官移植手术后，病人的免疫系统可能会出现排异反应，严重的话也会危及生命。但是，如果我们能用表观遗传的原理来制造器官，就能彻底解决这两个难题。患者可以用自己的皮肤细胞进行体外培养，然后让细胞爬上沃丁顿小山，重新分化成我们需要的细胞和器官。这个操作不需要依赖器官捐献者，加上它本来就是来自病人自己的身体，不会出现排异，一下子把两个难题都解决了。
假使这项技术成熟了，许多疑难疾病也可以用细胞移植，一劳永逸地根治。比方说1型糖尿病，它的病因是制造胰岛素的细胞罢工了，患者只好每天注射胰岛素来维持生命，可如果能直接移植制造胰岛素的健康细胞，或者移植一个产生这些细胞的胰腺，那么问题也就彻底解决了。
这些技术上的好处是显而易见的，但更重要的是，作者提到，表观遗传学还给了我们一种新思路，去看待疾病产生的原因，对病因非常复杂的疾病，比方说癌症，表观遗传学也会有用武之地。
过去，对癌症的研究集中在对基因的研究上。科学家认为，不同的癌症可能跟不同的基因突变有关系。所以，他们就花了很大的精力去寻找可疑的基因突变，想要确定基因跟癌症的对应关系。但是人类的基因数量太多了，光是找到对应的基因就不容易了，找到以后，还不一定有办法能扭转突变。比方说女星安吉丽娜·朱莉，查出了和乳腺癌相关联基因的突变，你可能听说了，她预防性地切除了乳腺，因为没办法让这个基因回到突变前的状态。但还有很多癌症并不是基因突变引起的，我们了解表观遗传学就知道，有时候，基因是不是表达，跟它本身是不是正常并不划等号，可能基因是正常的，只是表观遗传的小修饰让它沉默了。在癌症里也一样，如果癌症的抑制基因只是碰到了错误的表观遗传修饰，抑制基因失去作用了，那用药物来逆转这种修饰，是不是要比改变基因本身容易多了？
上面说的这些，都是可以确诊的疾病。但是有些问题，轻微的时候不能算是疾病，我们很多人都会碰到，严重的时候又很难治愈，比方说，心理问题，不管是一般人感受到的情绪问题，还是精神病人的极端症状，都涉及到大脑中许多复杂的反应。可因为大脑本身是无比重要的器官，让人不敢轻举妄动。而表观遗传学的研究，或许能帮我们发现一个新方法。
举个例子，生活经验告诉我们，碰到压力，有的人容易焦虑，有的人就不放在心上。在老鼠身上也一样，有的老鼠对外界刺激很敏感，科学家把它们叫作“跳跃小鼠”，有的老鼠就没啥反应，也就是“冷静小鼠”。这是基因决定的吗？其实，这是表观遗传决定的。
科学家发现，在老鼠出生后的10天内，母亲的舔舐和清理，可以激活它们大脑中的一个酶，这个酶会参与到表观遗传修饰里，让皮质醇受体基因的表达程度更高，这个基因能让人放松，那么它表达程度更高的小鼠自然就是冷静小鼠。在自然状态下，要激活大脑里的这个表观遗传修饰，只有一段很短的黄金时间，也就是出生后的10天内，错过了这段时间，修饰就加不上去了。
所以我们原来说，要改变本能的反应是困难的。但现在，我们可以用药物来改变表观遗传修饰，经过处理之后，跳跃小鼠可以变成冷静小鼠。不仅在小鼠身上是这样，科学家还发现，人类的很多性格和行为都跟大脑中的表观遗传修饰有关。这些过去难以对症治疗的问题，未来有望通过表观遗传来解决，像是阿尔茨海默症、抑郁症，表观遗传修饰还可能改善酒精上瘾、记忆力衰退、学习能力障碍等等。我们过去归结为心理的弱点或者改不掉的习惯，很可能是一种表观遗传修饰的异常，是有办法解决的。
总结
说到这儿，本期音频的内容就聊差不多了，下面来简单回顾一下本期音频为你分享的内容。
表观遗传学是一门革命性的学科，它改变了传统遗传学的研究重点，不再以基因本身为中心，它让我们知道，就算基因没变，表型也是有可能改变的。表观遗传学修饰四两拨千斤，会因为生物本能和环境因素调节基因的表达，改变我们的表型，而且，表观遗传学的应用前景非常可观。除了解决当前医疗的困难，还能改变我们对于疾病的看法，过去无法治疗的疾病、病因不明确的疾病、甚至算不上疾病的情绪问题和坏习惯，都有希望通过表观遗传学来解决。
虽然表观遗传学看起来很有吸引力，也有人担心它会遭到滥用，所以，我们人为地做出了一些制约。比方说，克隆人实验就是明令禁止的，对人类干细胞的研究也有许多限制，特别是诱导干细胞制造人类生殖细胞的实验。这些限制主要是为了避免伦理问题，举个极端的例子，如果能用一个人的胚胎干细胞同时制造精子和卵子，不就真的可以又当爹又当妈了吗？但这一听就不正常。你看，表观遗传学还是一门正在发展的前沿科学，未来能走多远，需要社会方方面面的发展和协调，才能真正发挥它的潜力，造福我们。
