鲁智豪教授简介
鲁智豪 北京大学肿瘤学博士，美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师。《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任；“CSCO” 35 under 35--最具潜力青年肿瘤医生；中国抗癌协会营养与支持治疗委员会青年委员、秘书；中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员；中国抗癌协会药物临床研究专委会委员。主要从事消化道恶性肿瘤的药物治疗和综合治疗，包括晚期食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。
2019 ASCO-GI 现场速递
—食管癌篇
2019年1月17日，每年一度的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）在旧金山如期开幕。阴雨连绵的天气并未能阻挡全球消化系统肿瘤研究者的热情，今日最受人关注的是来自日本的Takashi Kojima教授关于KEYNOTE-181研究。
KEYNOTE-181报道内容
研究概述
KEYNOTE-181是一项全球多中心、随机、对照、开放的3期临床研究，旨在评估pembrolizumab二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的疗效和安全性。入组人群为晚期或转移性食管腺癌或鳞状细胞癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者。这些患者在一线标准疗法后疾病进展，按照1:1的比例随机接受pembrolizumab单药治疗（200 mg Q3W）或单药化疗（包括多西他赛、紫杉醇或伊立替康）。随机分层因素为病理类型和地域。
主要研究终点
主要研究终点为鳞癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT群体的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和安全性/耐受性。
研究结果
最终共入组628名晚期或转移性食管腺癌或鳞状细胞癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者。在222名PD-L1 CPS≥10的患者中，pembrolizumab组的中位OS为9.3个月，而单药化疗组的中位OS仅为6.7个月，pembrolizumab明显降低了这部分患者31%的死亡风险（HR = 0.69，95%CI 0.52-0.93，p = 0.0074），达到了主要研究终点之一。
在401名鳞癌患者中，pembrolizumab组的中位OS为8.2个月，而单药化疗组的中位OS仅为7.1个月，尽管患者的生存期得到明显改善（HR = 0.78，95%CI 0.63-0.96，p = 0.0095），但因统计学未能达到预期的目标（见前图），并未达到该研究终点。
在所有ITT人群中，pembrolizumab与化疗比，并未能改善患者的生存(7.1个月 vs 7.1个月; HR 0.89; 95% CI 0.75-1.05; P=0.0560)。
安全性方面，pembrolizumab组的全部药物相关不良事件（64.3% vs 86.1%）及3-5级不良事件（18.2% vs 40.9%）均明显少于单药化疗组，显示出了良好的安全优势。每组中各有五例与治疗相关的死亡。
KEYNOTE-181带来的启示
众所周知，我国是食管癌发病大国，90%左右为鳞癌，根据WHO实时数据，我国食管癌患病率和死亡率都排在全球第五位，新发患者和死亡患者都占全球的55%左右。70%左右的食管鳞癌患者首诊即为晚期，丧失手术根治机会。近20年来，晚期食管鳞癌的治疗无明显进步，无标准的二线治疗方案，中位生存时间仍约10个月左右。
KEYNOTE-181研究的结果证实，在PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者中，与化疗对比，二线pembrolizumab单药可以明显改善患者的生存，且耐受性良好，这必将改变目前的临床治疗实践。但鉴于食管鳞癌的高度异质性和地域差异，笔者认为针对我国晚期食管鳞癌患者，我们在实施二线治疗时应慎重解读。
1. KEYNOTE-181研究的深入分析
（1）本研究入组患者同时包括食管鳞癌及腺癌（包括胃食管结合部腺癌），但这两个类型肿瘤有着截然不同的发病机制，分子分型，生物学行为及预后等特点。所以该研究结果对我国食管鳞癌治疗的指导意义有局限性，需要更有针对性的研究来确证。
（2）另外在鳞癌患者人群和总体ITT人群中，permbrolizumab组的疗效优于化疗组，但是中位有效持续时间却短于化疗组，尚需后续具体的数据来解释这一现象。
（3）另外还有一些问题需要进一步明确：比如鳞癌患者中PD-L1的具体表达情况和疗效等；两组中pembrolizumab和化疗的具体暴露剂量等；不同亚组中ECOG评分，亚洲人群和欧美人群的具体疗效及PD-L1等的表达等。这些数据将会对后续的临床实践和应用产生一定的影响。期待后续详细结果的发表和展示。
2. 晚期食管鳞癌的二线治疗选择
化疗，目前晚期食管鳞癌尚无标准的二线治疗方案。在我国人们常常应用紫衫类药物联合顺铂一线治疗食管癌，所以在二线化疗时，应用和报道较多的是伊立替康为基础的化疗。KEYNOTE-181研究显示二线化疗的有效率为6.7%，北京大学肿瘤医院消化内科的数据显示，二线伊立替康为基础化疗的有效率为12.8%，其他报道也仅为3.8-15.4%左右。所以，笔者认为在越来越多食管癌患者接受二线治疗的今天，单纯化疗远远不能满足目前的临床需求。
免疫治疗，虽然该研究在鳞癌人群中未达到主要研究终点，但是在401名鳞癌患者中，免疫治疗中与化疗比，明显延长了患者的生存期（8.2个 vs 7.1个月，HR=0.78, 95%CI 0.63-0.96，p = 0.0095）。而且另一个关于食管癌的二线研究（ATTRACTION-3，NCT02569242）近日也宣布，与化疗相比，Nivolumab治疗组的总生存期（OS）实现了统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。这些均提示免疫治疗在食管鳞癌中的作用和巨大潜力，食管鳞癌的二线治疗已经踏入了免疫治疗的时代。
3. 是否所有的食管鳞癌患者均应接受免疫治疗？
该研究发现pembrolizumab在所有食管癌患者中的有效率为13.1% （41/314），在食管鳞癌患者中为16.7%（33/198）。这与既往报道类似，食管鳞癌中单药PD1单抗的有效率在10-17%左右。这些均提示仅有少部分患者可以免疫治疗中获益，所以预测标志物的选择至关重要。
（1）PD-L1的表达：该研究发现在PD-L1 CPS≥10的患者中，pembrolizumab与化疗比显示了的明显生存优势，近期有效率达21.5%。但会议中并未透露pembrolizumab在PD-L1 CPS＜10患者中的详细疗效，也未展示其在食管鳞癌中PD-L1表达和疗效的相关数据。近日ATTRACTION-3研究发现Nivolumab的疗效和PD-L1的表达无关。而且也有很多研究发现，在PD-L1（-）的食管鳞癌中，也有少部分患者能从PD-1单抗中获益（有效率5-10%左右），达到长期生存。所以，应用PD-L1 CPS≥10作为食管鳞癌免疫治疗的标志物尚存争议，需要进一步前瞻性研究来验证。
（2）肿瘤突变负荷（TMB）：既往小样本的研究发现高TMB与PD1单抗疗效相关，但是后续很多研究发现食管鳞癌的总体TMB数值较低，且PD-L1高表达患者的TMB的数值较低，所以TMB作为食管鳞癌免疫治疗的标志物尚需很长的路要走。
（3）MMR/MSI状态：目前尚无大样本量IV期食管鳞癌中MSI状态的报道，但根据文献报道和北京大学肿瘤医院近300例晚期食管鳞癌的检测发现，仅有1例患者为dMMR，提示MMR/MSI状态作为食管鳞癌免疫治疗标志物的意义有限。
其他，如免疫相关基因表达，肿瘤浸润淋巴细胞和肠道微生物等研究均需进一步验证。笔者认为，食管鳞癌与其它肿瘤比有其特殊的免疫微环境，未来标志物的探索必须以深入了解食管鳞癌免疫逃逸和免疫编辑的机制为前提，而立体、多方位和动态监测免疫治疗中标志物的变化是必由之路。
总之，KEYNOTE-181是本次ASCO-GI会议食管癌治疗中最大的亮点，其研究结果证实了免疫治疗在晚期食管鳞癌二线治疗中的作用。后续很多针对我国食管鳞癌人群，二线免疫治疗的研究将会陆续面世，这些结果必将改变目前的临床实践。未来食管鳞癌二线治疗，除了筛选出有效人群外，还需进行正确的联合治疗，比如联合化疗，靶向治疗和免疫治疗等。另外，新的免疫治疗，如TGF-ß抑制剂，STING激动剂，NKG2A抑制剂，双靶点抑制剂（PDL1 TGF-ß等）等也将给晚期食管鳞癌患者的治疗带来了更多和更新的希望。
参考文献
1. Kojima T et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase III KEYNOTE-181 study. 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract #:
2. Burkart C, et al. A phase II trial of weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer. Anticancer Res 2007; 27(4C):2845-2848.
3. Doi T et al. Safety and Antitumor Activity of the Anti-Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol. 2018 Jan 1;36(1):61-67.
4. Salem ME et al. Landscape of Tumor Mutation Load, Mismatch Repair Deficiency, and PD-L1 Expression in a Large Patient Cohort of Gastrointestinal Cancers. Mol Cancer Res. 2018 May;16(5):805-812.
5. Ramanjulu JM et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity. Nature. 2018 Dec;564(7736):439-443.
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