近年来，免疫治疗成为继手术、放疗、化疗后一种新兴的肿瘤治疗手段。随着对肿瘤微环境的深入了解，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点介导的肿瘤免疫逃逸机制得到进一步研究并获得学者们的广泛认可。阻断PD-1/PD-L1信号通路以增强T细胞毒性作用、抑制肿瘤免疫逃逸为恶性肿瘤的免疫治疗指出了新的方向并成为当下一大研究热点。本文将对基于阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法进行综述并分析其存在的相关问题，此外还将结合国内外最新研究成果对这一领域的发展方向作出展望。
PD-1为免疫球蛋白B7家族的一员，多表达于活化的T细胞和B细胞表面，对免疫细胞的分化和凋亡起重要作用。作为PD-1最主要的配体，PD-L1在多种肿瘤组织中高表达，并与肿瘤的病理类型、临床病理分期、预后等密切相关[1]。研究表明，PD-1通过与其配体PD-L1结合，并去磷酸化TCR信号通路上的多个关键分子，从而发挥对免疫应答的负性调节作用[2]。在健康机体中，PD-1/PD-L1这一信号通路的激活可避免因过度免疫反应造成的周围组织损伤，从而减少自身免疫性疾病的发生。但在肿瘤微环境的诱导下，PD-1、PD-L1的表达均异常升高，PD-1/PD-L1通路的激活往往会抑制T细胞免疫应答， 介导肿瘤的免疫逃逸，进而导致其发生、发展[3]。幸运的是，PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制是可逆的，抑制或阻断这一通路可恢复T细胞的活化、增殖及杀伤作用，使得针对这一通路的免疫疗法成为可能并迅速取得一系列突破性进展。
2.1 PD-1/PD-L1抑制性抗体 PD-1/PD-L1抑制性抗体通过阻断PD-1和PD-L1的结合从而抑制这一通路的负性调节作用，根据其作用靶点的不同可分为PD-1抑制性抗体和PD-L1抑制性抗体:(1)PD-1抑制性抗体:包括Pembrolizumab (Keytruda)、 Nivolumab(Opdivo)、AMP-514、AMP-224等；(2)PD-L1抑制性抗体:包括Atezolizumab(Tecentriq)、Avelumab(MSB0010718C)、Durvalumab(MEDI4736)、MP-DL3280A(RG7446)等。其中Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等已获得美国FDA批准上市并用于恶性肿瘤的免疫治疗。
2.1.1 PD-1抑制性抗体 Pembrolizumab是一种可与PD-1高亲和力结合的人源化抗PD-1单克隆抗体，主要用于晚期或手术无法切除且其他药物治疗无效的黑色素瘤、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等实体瘤的免疫治疗。Nivolumab与Pembrolizumab的作用机制相似，对转移性或无法手术切除的黑色素瘤、NSCLC以及晚期肾细胞癌具有良好而持久的治疗效果。一项针对晚期黑色素瘤的多中心临床试验表明，应用Nivolumab的患者较应用达卡巴嗪(Dacarbazine)的患者疾病缓解率明显提升, 1年生存率明显延长。另对76例NSCLC患者治疗效果进行评估发现[4]，经Nivolumab治疗后患者的客观缓解率达到18%，7%的患者疾病稳定时间超过半年，证明NSCLC患者经Nivolumab治疗可得到明显的生存获益。
2.1.2 PD-L1抑制性抗体 Atezolizumab在早期以猴子为模型的动物实验中，就已对晚期或转移性肿瘤表现出良好的治疗效果。作为第一个获FDA批准上市的抗PD-L1抗体，其目前主要用于膀胱癌的靶向治疗。Avelumab常用于卵巢癌与胃癌的治疗，目前还被尝试用于多种实体瘤的治疗，包括NSCLC和Merkel细胞癌。Durvalumab早期适应症为PD-L1阳性的转移性头颈部鳞状细胞癌，后又被批准用于治疗化疗无效的PD-L1阳性晚期尿路上皮性膀胱癌。
PD-1/PD-L1抑制性抗体因其良好的疗效而备受关注，但在临床应用时仍存在不可忽视的副作用。资料显示，1名患者在Avelumab治疗胃癌和食管癌结合部癌的临床试验中因药物相关肝衰竭而去世[5]；22例(共94例)患者在接受Nivolumab联合Ipilimumab(抗CTLA-4抗体)治疗期间因消化道毒副作用而被迫中止治疗[6]；(3～6)%的NSCLC患者在接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗后出现了不同程度的肺毒性，严重时甚至危及生命[7]。这警示人们，PD-1/PD-L1抑制性抗体治疗带来的副作用不容忽视，早期发现、及时处理治疗相关不良反应显得尤为重要。因此，在治疗期间对患者肝、肾、肺等功能的监测不可或缺，且为确保用药安全，必要时可适当减量甚至停止用药。
2.2 PD-1/PD-L1小分子抑制剂 近年来，靶向PD-1/PD-L1通路的抗体类抑制剂不断获得突破性成果，但因其研发成本昂贵、贮存条件苛刻、适用患者有限、临床副作用明显等缺点使得部分学者将研究思路拓展到靶向PD-1/PD-L1通路的小分子抑制剂。随着对PD-1与PD-L1蛋白的结合模式的深入了解，科学家们开始了靶向相关通路的小分子药物的设计研发。Aurigene 公司模拟人PD-1胞外结构域的氨基酸序列设计出名为AUNP-12的肽衍生物，并通过动物实验证明了其优秀的抗PD-L1作用和良好的抑瘤效果；Liu等[8]发现氨基或者二甲基氨基甲酸酯取代的间苯二酚可与PD-1结合从而对PD-1/PD-L1信号通路产生抑制作用；通过分解PD-1与PD-L1相互作用结构并从构建的肽库中进行靶点阻断分子的筛选，研究人员获得了可口服的小分子CA-170并正通过Ⅰ期临床试验以验证其临床效果。
这些小分子抑制剂有效弥补了抗体类抑制剂的相关缺陷，并在保留较高的靶点亲和力的同时维持了其在肿瘤微环境中的高水平表达。目前小分子抑制剂的研发仍处于初始阶段，对科研工作者来说，这意味着更多的机遇与挑战。相信随着对PD-1与其配体PD-L1结合信息的深入挖掘，更多的小分子活性化合物将被发现并最终转化为药物以用于恶性肿瘤的临床治疗。
2.3 PD-1/PD-L1基因敲除 除传统的PD-1/PD-L1抑制剂外，对PD-1/PD-L1基因进行敲除同样有助于实现对这一信号通路的阻断。近年来，以CRISPR-Cas9技术为代表的第3代基因编辑技术得到迅猛发展，与传统的锌指核酸酶(zinc-finger nuclease， ZFN)技术、转录激活子样效应核酸酶(transcription activator-like effector nuclease， TALEN)技术相比，CRISPR-Cas9技术操作更加简单，并可通过构建多个向导RNA (Small guide RNA， SgRNA)靶向多个位点实现Cas9蛋白对多个基因的平行编辑。目前，CRISPR-Cas9已成功用于PD-1/PD-L1的基因敲除以抑制肿瘤免疫逃逸， 增强抗肿瘤免疫应答，并已通过一系列研究证明了它的可行性。
2.3.1 PD-1基因敲除 CRISPR-Cas9技术通过靶向T细胞中的PD-1基因特异性位点并对其进行切割从而达到敲除基因的目的。经CRISPR-Cas9技术编辑的T细胞的表型、活化状态、增殖能力较普通T细胞无显著差异，且可表现出更强烈的杀伤作用。Su等[9]将从黑色素瘤和胃癌患者收集的T 细胞靶向敲除PD-1基因并与高表达PD-L1 的黑色素瘤和胃癌细胞共培养时，发现T细胞的毒性作用以剂量依赖的方式增强并促进肿瘤细胞的死亡。相似的结论在另一项研究中也得到了验证，并且在随后建立的荷瘤小鼠模型中，研究小组发现，相较对照组和空白组，注射PD-1敲除的LMP2A-CTL(由LMP2A蛋白诱导产生的特异性CTL)的小鼠生存率明显提高、肿瘤实质 CD3+ T细胞浸润增加并伴随IL-2、IFN-γ等抗肿瘤细胞因子水平的升高[10]。CRISPR-Cas9技术介导T细胞PD-1基因敲除这一治疗策略的可行性已得到初步验证。目前，全球首例应用CRISPR-Cas9技术敲除T细胞中的PD-1基因并将其回输体内以治疗肺癌的人体临床试验正在进行当中[11]，研究者将在确保安全性的前提下对这一疗法的有效性展开进一步的评估。
2.3.2 PD-L1基因敲除 目前，CRISPR-Cas9技术用于PD-L1基因敲除的探索相对浅显匮乏，但仍有研究表明，PD-L1基因敲除后的骨肉瘤细胞株(KHOS和MNNG/HOS)对多柔比星和紫杉醇的耐药性明显降低，另经三维细胞培养后发现，对肿瘤细胞进行PD-L1基因敲除可在抑制肿瘤细胞增殖的同时显著抑制细胞成瘤[12]。这一结果在某种程度上为此种治疗策略的可行性提供了证据，但仍然需要进一步的动物实验以及临床试验来验证。
目前用于对传统放化疗疗法进行治疗监测的最常用和最有效的标准为WHO 标准[13]和 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)标准[14]，二者均根据肿瘤大小的变化以及病灶缩减情况对临床疗效进行评价。然而，与传统对肿瘤细胞发挥直接细胞毒性作用的治疗策略不同，以PD-1/PD-Ll阻断为代表的免疫治疗主要通过抑制肿瘤免疫逃逸, 诱导特异性免疫应答以产生抗肿瘤作用，其临床作用机制与放化疗等传统治疗手段有着显著区别[15]。除此之外，肿瘤的免疫治疗往往具有延迟效应，在治疗过程中，大量的免疫细胞需要通过募集、增殖的过程产生并浸润到肿瘤实质中以发挥作用，因此在治疗早期瘤体的改变往往并不明显甚至有增大的趋势，即疾病的“假性进展”。据统计，“假性进展”在免疫治疗案例中发生的比例为(7～10)%，若按照传统的评价标准，往往会对治疗效果产生错误估计甚至误认为治疗无效从而中断免疫治疗。因此传统的治疗评价标准并不完全适用于肿瘤免疫治疗。
为解决上述问题，一项参考传统评价体系同时结合免疫治疗特点的免疫相关反应标准(immune-related Response Criteria， irRC)被制定出来，irRC将可测量的新发病灶计入肿瘤负荷中，并将肿瘤负荷与基线肿瘤负荷进行比较从而对临床治疗效果做出评估。1例用Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的临床案例显示在用药初期患者的总肿瘤负荷仍明显增加，继续用药后患者肿瘤负荷开始明显减少并低于基线水平[16]。另1项多中心临床试验证明9.7%按传统标准诊断为疾病进展的黑色素瘤患者在坚持应用Ipilimumab后仍表现出较明显的肿瘤抑制效果[17]。这一系列临床治疗经验表明，免疫治疗对于早期总肿瘤负荷增加或出现新发病灶的部分患者仍具有临床治疗意义。遵从irRC标准继续用药的同时对肿瘤负荷进行监测可在一定程度上规避对免疫治疗效果的错误评估，由此irRC标准用于免疫疗效评价较传统评价标准更加准确合理，是指导免疫治疗临床实践的标准与准则。
目前，阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法已成功从实验室走向临床并展示出极大的应用前景，但在实践过程中同样表现出了一定的局限性。一方面，只有约25%的患者适用于此种免疫疗法并能够从中获益，从而极大地限制了这一疗法的应用范围。另一方面，单独应用免疫疗法的治疗效果往往有限，因此其在肿瘤治疗过程中仍然处于辅助地位。但值得欣慰的是，已有研究表明蛋白质修饰、肠道微生态及联合治疗或可为弥补这一疗法的相关缺陷带来希望，此外探索新的思路和方向以筛选并扩大该疗法的适用人群、增强其免疫疗效必将成为未来的一大研究热点。
4.1 蛋白质修饰与PD-1/PD-L1通路 研究证明体内高表达PD-L1的患者对PD-1/PD-L1阻断治疗有着更高的应答率和更好的临床疗效[18]，因此探索调控PD-L1表达的相关通路或可增强PD-L1表达，扩大适用人群，增强治疗疗效。已有相关研究表明组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可使PD-L1基因组蛋白乙酰化水平快速上调从而增强黑色素瘤中PD-L1表达，且在小鼠癌症模型中证明HDAC抑制剂与抗 PD-1 免疫疗法相结合可增强黑色素瘤的治疗效率[19]；另有研究人员发现细胞周期蛋白D-CDK4激酶和cullin 3-SPOP E3连接酶可有效调节PD-L1蛋白丰度，SPOP的功能突变可抑制泛素化介导的PD-L1降解、增加PD-L1表达并在小鼠和人原发性前列腺癌模型中减少肿瘤淋巴细胞浸润[20]。上述实验表明蛋白质修饰是调控PD-1/PD-L1通路的重要途径，对其进行调控和反调控即可实现对PD-L1表达的调控，从而达到提高免疫治疗应答率、加强免疫治疗效果的目的。且随着对蛋白质修饰的深入研究，相信更多调控PD-L1丰度的位点将被挖掘出来，从而为更多的患者带来希望。
4.2 肠道微生态与PD-1/PD-L1阻断治疗 近年来，肠道微生态与免疫治疗疗效的相关性逐渐受到重视。2015年，Sivan等[21]发现具有某些肠道细菌的小鼠在接受免疫检查点抑制剂治疗时，往往表现出更好的治疗效果，这初步揭示了肠道细菌与以检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法之间的关系。2017年，1项对接受过PD-1抗体治疗的包括肺癌、肾癌等不同癌症的49例患者的肠道菌群研究[22]发现，不含Akkermansia muciniphila细菌的患者疾病复发率明显升高，同时生存期明显缩短。随后建立的动物模型表明，移植此种肠道细菌的小鼠较未移植小鼠对PD-1抑制剂产生的应答更加强烈，同时通过喂养此种细菌可提升小鼠对该免疫疗法的应答率。与此同时，另1项对黑色素瘤患者的研究也同样证实了肠道菌群在PD-1抑制剂治疗中扮演着关键的角色[23]。因此，1项以上述研究为理论基础，计划用粪便移植物对患者肠道菌群进行调整，从而提高患者对PD-1抑制剂治疗应答率、增强免疫治疗效果的临床试验正在计划与筹备当中。虽然肠道菌群能否真正影响PD-1抑制剂的疗效仍需要进一步的临床试验加以验证，但检测患者粪便标本以确定是否存在相关细菌从而筛选出该免疫疗法的适用人群或将成为趋势，且随着相关粪菌移植临床试验的展开，其或将成为提高PD-1/PD-L1阻断治疗应答率、增强免疫治疗疗效的重要手段。
4.3 联合治疗 考虑到肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤治疗的综合性，单纯阻断PD-1/PD-L1通路的免疫治疗疗效往往有限，因而，临床上常将其与传统放化疗、其他免疫检查点抑制剂等联用以充分发挥抑瘤效果[24]。
4.3.1 联合放化疗 相对于手术、放化疗等传统的恶性肿瘤治疗手段，免疫治疗仍处于辅助地位，常作为辅助手段与放化疗联用以达到疗效的最大化。已有研究证明，将PD-1/PD-L1抑制剂与放化疗联用可明显提升抗肿瘤效果。此外，研究人员将PD-1敲除的LMP2A-CTL与放疗联合作用于荷瘤小鼠并观察瘤体的大小变化，发现小鼠肿瘤消退的情况明显优于放疗或免疫治疗任何单一方式[10]。
4.3.2 免疫检查点共阻断 近年来，免疫检查点的联合阻断成为1项新的研究热点。基础研究表明，PD-1与CTLA-4的共同阻断能够增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答[25]。1项将Nivolumab与 Ipilimumab联用以治疗晚期黑色素瘤的临床试验结果显示PD-1与CTLA-4的共同阻断可明显改善患者的总体生存期和客观缓解率[26]。此外，实验表明LAG-3以及PD-1基因双重阻断可促进抗原提呈细胞活化T细胞以增强并引发新的免疫应答[27]。最新1项入组68名PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者的临床试验发现，PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂联用可有效控制患者疾病进展[28]。另有相关临床研究证明协同使用TIM-3与PD-1抑制剂可逆转肿瘤诱导的结直肠癌患者的T细胞耗竭状态[29]。
此外，抗肿瘤疫苗[30]、T细胞嵌合抗原受体[31]、共刺激因子受体激活剂[32]等均在动物实验中被证明可增强PD-1/PD-L1抑制剂的抑瘤作用。与此同时，更多的联合治疗方案正在计划与进行当中以实现对PD-1/PD-L1信号通路的充分阻断，从而更好地发挥抑瘤效果。
近年来，基于阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法飞速发展，并逐渐从实验室走向临床，为广大肿瘤患者带来了希望。但是，在关注其治疗效果的同时，也应清楚地认识到此种疗法的局限性和治疗相关的副作用。当下，对于新的治疗靶点和治疗策略的研究成为新的潮流。相信随着对肿瘤微环境、免疫逃逸机制的深入探索，这一免疫疗法必将实现新的突破性进展，为肿瘤免疫治疗的发展添砖加瓦，为癌症患者带来更多福音。
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