【指南解读】2022AHA/ASA指南：自发性脑出血患者的管理（5.4癫痫及抗癫痫药物，5.5有创神...

专家解读

5.4部分为脑出血内科与神经重症治疗中的癫痫及抗癫痫药物，包含了4条推荐意见，其中2条强推荐意见，1条中等推荐意见，以及1条无获益的中等推荐意见。

目前对于自发性ICH合并癫痫的患者，临床抗癫痫治疗对抑制癫痫发作、改善患者预后是肯定的，但自发性ICH预防性使用抗癫痫药物是否获益尚不明确，因为相关研究较少。尽管抗癫痫药物的不良反应不容忽视，但自发性ICH手术患者预防性抗癫痫治疗是必要的，而连续脑电监测或视频脑电监测对指导抗癫痫药物的选择、用药时机等方面是非常有益的，值得进一步探讨。

5.5部分为脑出血内科与神经重症治疗中的有创神经监测、颅内压及脑水肿治疗，包含了5条推荐意见，其中1条强推荐意见，3条弱推荐意见，以及1条无获益的中等推荐意见。

积极控制脑水肿、降低颅内压是自发性ICH急性期治疗的重要环节。应对所有ICH患者进行颅高压的评估和判断，甘露醇和高渗盐水等药物可减轻脑水肿，但应注意药物不良反应，根据具体情况选择脱水剂种类、治疗剂量及给药次数。目前自发性ICH关于有创ICP监测与脑水肿治疗的研究相对较少，且多为回顾性研究，尚缺乏足够的循证医学证据，因此针对ICH颅高压和脑水肿的前瞻性干预治疗研究，尤其是神经重症多模态监测在ICH中的应用，值得进一步探讨。

陈浩

上海交通大学附属第六人民医院

神经外科副主任医师

上海市医学会神经外科专科分会青年委员

上海市医学会创伤专科分会青年委员

美国神经外科医师学会会员

国际脑损伤协会会员

第五部分 脑出血的内科与

神经重症治疗

5.4

癫痫及抗癫痫药物

概要

在本指南中，撰写团队使用国际抗癫痫联盟对癫痫发作的定义：“由于大脑中异常过度或同步的神经元活动而导致的体征和/或症状短暂出现”^[332]，并且伴有脑电图癫痫发作，美国临床神经生理学会将其定义为：“癫痫样放电平均>2.5Hz，持续时间≥10秒（10秒内放电>25次）或任何一种演变模式只要持续时间≥10秒”^[332a]自发性ICH的新发癫痫发作相对常见（介于2.8%和28%之间），并且大多数癫痫发作发生在出血的最初24小时内^{[327,333–335]}。然而，预防性使用抗癫痫药物的益处尚不清楚。监测ICH患者癫痫发作的最佳方法也尚不清楚。然而，数据表明至少24小时的连续脑电监测可能是合理的，并且昏迷患者可能需要更长时间的监测^[327]。癫痫发作、功能预后和死亡率之间的关系很复杂，也没有很好地明确。该领域的主要挑战之一是在癫痫发作的定义和检测方法方面存在差异^{[325,329,330]}。另一个需要考虑的是癫痫发作可能是ICH的标志物，而不是ICH具体影响的结果^[327]。

针对指南中推荐意见的具体支持文献

1.在ICH情况下，异常电图模式的预后意义尚不确定^[325,326]。因此，在决策过程中应考虑临床实际情况。对于临床有脑电图表现的癫痫发作，并怀疑其导致意识障碍，建议开始抗癫痫治疗，以改善发病率（定义为住院时间超过14天或出院到家或康复机构以外的其他地方）^[325]。然而，识别脑电图癫痫发作具有挑战性，需要专业咨询。

2.目前尚无大型前瞻性随机对照试验研究ICH抗癫痫治疗的效果。一项小型随机试验评估了预防性使用丙戊酸的疗效，显示其在控制死亡率或长期癫痫发作方面均没有差异^[336]。其他研究同样未能证明ICH抗癫痫治疗可以明显降低死亡率^[337-339]。但一些研究表明，抗癫痫治疗对于ICH后癫痫发作的患者有更好效果^[333-334]。然而，鉴于现有研究设计的局限性以及在活动性癫痫发作上应用抗癫痫药物的低风险，对于终止和预防癫痫发作的益处似乎可能超过风险。CAVE评分^[340]风险评分可用于评估晚期癫痫发作（ICH发病7天后）的风险。然而，在无证据表明抗癫痫药物可以预防ICH后晚期癫痫发作时，不应使用风险评分指导抗癫痫药物的持续使用。

3.需主要关注那些可能会导致ICH患者临床表现的癫痫发作，如与脑损伤或其他代谢异常程度不成比例的意识水平受损或波动。这些患者可能不具有与临床典型癫痫一致的清晰又明确的节律性发作。如怀疑癫痫发作，进行至少24小时连续脑电监测是合理的。一项研究指出，在24小时连续脑电监测中，可检测到28%的脑电图癫痫发作，而在48小时监测中，则可以检测到94%的发作。在昏迷患者中，36%的患者需要连续脑电监测超过24小时才能检测到首次癫痫发作^[327]。

4.既往研究表明，苯妥英等预防性抗癫痫药物与ICH患者的不良预后相关^[335,341]。因此，临床上普遍使用替代的预防性药物如左乙拉西坦等抗癫痫药物^[342]。关于预防性使用抗癫痫药物对自发性ICH总体预后有益或有害，最近研究尚无统一观点^{[328-331,343]}，但其对认知功能等特定方面可能会起到负面影响^[344]。一项荟萃分析（1项RCT，7项观察性研究）显示，预防性使用抗癫痫药物并不能防止ICH患者早期（ICH发病后14天内）或晚期癫痫^[345]。另一项荟萃分析显示，尽管在服用左乙拉西坦患者比例较高的人群中存在更好预后的趋势，但左乙拉西坦和苯妥英的预防使用与最长随访或90天的预后不良无关^[346]。

现有证据的不足和未来研究方向

• 癫痫发作与预后之间的关系，以及抗癫痫药物对ICH患者预后的影响尚不明确，特别是在有针对性和有时间限制给药的情况下。
• 对有意识障碍和脑电图异常的ICH患者，最佳治疗方法尚不明确。
• 对于ICH合并意识障碍的患者（伴有或不伴有癫痫发作），哪些异常脑电图模式具有预后意义尚无明确共识。

5.5

有创神经监测、颅内压（ICP）及脑水肿治疗

概要

目前关于ICH中ICP升高及相应处理的研究数据有限。通常采用脑实质或脑室内ICP监测。目前关于何时对ICH患者进行脑室外引流（EVD）、ICP监测、高渗治疗和使用皮质类固醇激素的建议，主要基于小型RCT、回顾性研究、系统综述和荟萃分析的数据。目前主张对于ICH/IVH患者，如脑积水导致意识水平下降应进行脑室引流，而ICP监测的指征尚不太明确。对于GCS≤8的ICH患者，可考虑行ICP监测治疗以降低死亡率和改善预后。可考虑高渗治疗以暂时降低ICP。然而，早期预防性高渗药物尚未证明能改善ICH预后，其疗效仍待确定。不应使用皮质类固醇激素治疗ICH颅高压。

针对指南中推荐意见的具体支持文献

1.脑积水（第5.3.1节，住院医疗配置，推荐3、6和7）是ICH患者死亡率的独立预测因子^[370]。脑室外引流（EVD）可迅速缓解脑积水引起的颅高压，以挽救患者生命^[350]。针对ICH合并IVH患者的大型回顾性研究表明，EVD是降低脑积水患者（GCS>3）出院死亡率的独立预测因素^[347]。一项多机构回顾性分析表明，在血肿量大、ICH评分较高和入院GCS评分较低的患者中，EVD的应用与较低的30天死亡率相关^[348]。系统综述表明，脑室引流联合脑室内纤溶治疗，可改善ICH合并脑积水患者的预后^[349]。其他研究结果则相反，在FAST试验（重组因子VIIa治疗急性脑出血）的二次分析中，少数接受EVD的患者并没有表现出总体临床获益^[371]。在一项原发性丘脑出血的回顾性研究中，EVD与临床预后无显著相关^[372]。但样本量小和回顾性析因分析给这些研究带来了显著的偏倚风险。尽管脑室造口术后出血在ICH中相当常见，但对大多数患者来说临床意义较小^[373]。

2.ICH后ICP升高的发生率尚不清楚。一项大型队列回顾性分析表明，颅高压在ICH后很常见，尤其多见于幕上脑出血年轻患者^[374]。然而，两项RCT分析表明，在严重IVH患者的EVD监测和引流期间，ICP很少升高^[159,356]。一项2019年的系统综述和荟萃分析表明，颅高压的发生率和死亡率在ICH后很高^[352]。尽管目前尚无随机研究探讨ICP监测在ICH患者中的应用，但多项回顾性分析、病例系列研究和二次分析均探讨了这个问题。1项RCT的二次分析研究表明，颅高压水平、持续时间和变异性的增加均与不良结局和死亡率相关^{[159,354-356,370]}。ICP监测对患者预后的影响尚不清楚。一项回顾性数据分析表明，ICP监测对伴有意识水平下降的中重度ICH/IVH患者有益，尤其是GCS 评分为9至12分的患者^[353]。对ERICH（脑出血的民族/种族差异）和MISTIE III（微创手术联合rt-PA治疗脑出血）数据的二次分析表明^[351,375]，尽管MISTIE III中长期死亡率与患者高ICP和低CPP的时间比例较高显著相关，但并不建议对ICH患者常规ICP监测^[160]。不过应考虑回顾性研究或二次分析本身的局限性，例如样本量小和选择偏倚。

3.预防性使用高渗剂（包括甘露醇和高渗盐水）治疗已在ICH患者中进行了研究。小型回顾性研究表明，高渗输注对脑血流、脑水肿发展以及ICP危象的发生有潜在的益处^[376,377]。针对ICH预防性使用甘露醇的研究尚未证明其临床益处^{[357,360,361]}，而对于预防性使用高渗盐水治疗ICH并未进行研究。一项ERICH队列研究中，78%的患者仅接受甘露醇治疗，经倾向匹配回顾性分析表明高渗治疗与3个月更好的mRS评分无关^[359]。2007年Cochrane综述表明，目前尚无足够证据可以确定常规使用甘露醇是否对ICH产生任何有益或有害的影响^[357]。2018年的一项系统综述和荟萃分析显示，甘露醇可能导致血肿扩大，因此不建议在早期幕上ICH常规使用^[360]。虽然高渗治疗的效果尚未完全确定，但通常可以治疗低钠血症和其他ICH并发症。

4.高渗脱水是治疗脑水肿的主要手段^[378]。2011年的一项ICP定量监测随机临床试验的荟萃分析表明，甘露醇或高渗盐水可有效治疗急性颅内压升高，且高渗盐水比甘露醇更有效^[362]。一项回顾性研究发现，甘露醇在ICH后ICP降低期间与ICP呈剂量依赖性，而不是在ICP达到稳定水平之后^[363]。可通过确定出血部位、血肿量和预处理的ICP测量值，来计算ICH合并颅高压患者所需的最佳甘露醇剂量^[363]。一项研究对20名ICH患者进行大脑中动脉平均流速和搏动指数测量，结果显示单次推注甘露醇可使ICH患者患侧大脑中动脉的流速增加^[364]。

5.1987年的一项随机对照研究发现，地塞米松治疗对幕上ICH没有产生任何有益效果，反而增加了并发症（主要是感染和糖尿病并发症）^[368]。1989年进行的一项随机对照试验发现，使用皮质类固醇治疗的ICH患者与未使用皮质类固醇治疗的患者结局并无差异^[365]。1998年的一项RCT显示，地塞米松虽不导致非常高的并发症发生率，但也未带来获益^[366]。最近，一项Cochrane综述和一项荟萃分析表明，给予地塞米松或糖皮质激素治疗的ICH患者并没有明显获益。总之，以上研究表明，皮质类固醇激素治疗ICH非但没有益处，甚至可能存在一些风险。

现有证据的不足和未来研究方向

• 由于缺乏特定疾病的数据，ICH患者ICP监测指征通常来源于TBI方面的文献。指南建议对GCS评分为3至8分的患者进行ICP监测，并根据脑自动调节能力，维持ICP<22mmHg及CPP 50-70mmHg。专门针对ICH的研究将有助于指导ICH患者的ICP监测和治疗。
• 一项荟萃分析表明，在多种病理条件下，高渗盐水相对于甘露醇在降低ICP方面更具有潜在优势。但在ICH中针对甘露醇和高渗盐水疗效的比较尚缺少深入研究。未来研究可以进一步探讨对于ICP升高的ICH患者，高渗盐水和甘露醇哪种更有益。
• 有创神经监测正在迅速发展。多模态监测技术表明，吸入氧浓度、平均动脉压和CPP可用于预测脑组织氧变化。研究发现，血肿周围区域谷氨酸水平升高。另有小样本病例系列研究表明，CPP参数和丙酮酸/乳酸比率的阈值与ICH后较好的预后相关。未来更大规模的针对血肿周围区域的微透析和脑组织氧合测量的适应症和效用上的研究，将有助于确定ICH良好预后的最佳组织氧合参数和代谢参数。
• 高渗疗法通常每4到6小时进行一次，但目前高渗治疗对ICH的短暂降颅压作用的持续时间尚不清楚。需要进一步研究以确定有效的治疗持续时间以及高渗药物能否有效预防不良结局。