川崎病确诊 5 天内不可使用丙球？主任让我多读点文献

说到川崎病（又称皮肤黏膜淋巴结综合征），儿科医生想必都不陌生，笔者最近一次参加儿科药学查房时，发现有医生对川崎病治疗药物静注人免疫球蛋白（IVIG）的使用时机发生了分歧：IVIG 应在诊断川崎病后立即使用还是在持续发热 5 天后使用？

就这一问题，笔者结合 2021 年发布的《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》以及其他相关资料，整理了 4 种川崎病常用治疗药物使用的关键知识点。

一、静注人免疫球蛋白（IVIG）

01

川崎病诊断和急性期治疗专家共识^[1]

该共识认为「川崎病的临床特征通常不会在单一时间点全部呈现，因此极少会在发热 3 d 内确定诊断」。在初始治疗中没有给出最佳使用时间的推荐意见。建议「明确川崎病后，应尽早开始治疗」。

02

2021 年静脉注射人丙种球蛋白在儿童风湿性疾病中的应用^[2]

建议川崎病起病 10 日内使用

03

2021 年静脉输注免疫球蛋白在儿童川崎病中应用的专家共识^[3]

推荐「最佳时机为发病后 5~10 天内使用，7 d 内最佳」，理由为「发病后 5 d 内使用，可能导致 IVIG 抵抗发生率增高」。

04

美国心脏病学会

2004 年美国心脏病学会指南曾指出，发热 5 d 内应用 IVIG 不仅不能降低冠状动脉损害的发生率，还有发生 IVIG 无反应的风险，但 2017 年美国心脏协会《川崎病的诊断、治疗及远期管理》^[4]中未再提到类似意见，建议符合诊断标准者应在 10 日内尽早开始治疗。

二、阿司匹林

阿司匹林是一种强效的不可逆血小板抑制剂，是川崎病首选的抗炎和抗血小板药物，在临床上已应用多年，尽管它具有重要的抗炎活性（高剂量）和抗血小板活性（低剂量），但它似乎并不能降低冠状动脉异常的发生频率^[4]。

1. 关于阿司匹林的使用剂量争议很大

美国心脏协会的推荐剂量方案（80~100 mg/kg·d，分 4 次服用）明显高于其他国家和地区的推荐剂量（30~50 mg/kg·d，分 3~4 次服用）^[1,8]，目前尚无证据表明哪一种方案更优^[4,8]。

2. 对于没有冠状动脉病变的患儿，国内外推荐疗程亦有所不同

美国心脏协会以及欧洲共识^[8]均推荐减量后继续使用 6~8 周，这个推荐疗程与中国专家共识推荐疗程不同。

在《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》^[1]中，建议阿司匹林在热退 48~72 h 后复查炎性指标（WBC、CRP）恢复正常，减量至 3~5 mg/kg。对于无冠状动脉病变或急性期冠状动脉轻度扩张但 30 d 内恢复正常的患儿，阿司匹林持续应用至病程 2~3 个月。

在川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（2020 年修订版）^[6]中，对于川崎病冠状动脉病变的风险分级为 Ⅰ 级（即任何时期冠状动脉均未受累）的患儿，推荐「1 种抗血小板药物应用至病程 2~3 个月」。

3. 关于「减量」

美国及中国指南/共识均未提出建议方案，这个问题困扰着很多儿科医生。

在王亚洲等人的研究^[7]中，探讨了不同起始剂量阿司匹林及减量方案对川崎病临床疗效的影响，结论认为逐渐减量方案效果更好，可防止体温反复，减少丙种球蛋白使用剂量，安全性高。该研究中推荐的阿司匹林初始用药方案和减量方案为：起始剂量 30 mg·kg^-1·d^-1，分 3 次服用，等待患儿退热后 3~5 d 开始逐渐减量，每 2 天减量 5 mg/kg，减量至 3~5 mg·kg^-1·d^-1，分 3 次服用。

三、双嘧达莫

双嘧达莫，也是一种血小板抑制剂，但相比阿司匹林，其抑制作用更弱。

其作用机制包括：抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，减少 cAMP 降解，增加血小板内 cAMP 含量；增加血管内皮细胞 PGI2 的生成和活性；抑制腺苷再摄取，激活腺苷酸环化酶，cAMP 生成增多；轻度抑制血小板环化酶，TXA2 合成减少。

在《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》^[1]中，提及对于合并流行性感冒（简称流感）或水痘感染的川崎病患儿应避免应用阿司匹林，可治疗选择氯吡格雷或双嘧达莫，但双嘧达莫对于巨大冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄患儿有引起窃血的风险，故不建议选用。

2017 年美国心脏协会《川崎病的诊断、治疗及远期管理》也指出其「具有胸痛、心绞痛、头痛、心电图异常等药物不良反应，不建议长期使用」。

在欧洲治疗共识^[8]中，并未提及双嘧达莫的治疗意见。

在《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（2020 年修订版）》^[6]中，对于 Ⅰ、Ⅱ 级的冠状动脉病变风险患儿，强调单用一种即可，Ⅲb 级才建议联合 2 种抗血小板药物。

但有些临床医生会在初始治疗方案中就选择阿司匹林 双嘧达莫联合抗血小板治疗，这种情况应避免!

四、氯吡格雷

与双嘧达莫相比，氯吡格雷的推荐等级更高，可替代或替代阿司匹林或与阿司匹林合用，但其说明书无儿童用药剂量。

2017 年美国心脏协会《川崎病的诊断、治疗及远期管理》推荐方案为：0.2~1.0 mg·kg⁻¹·d⁻¹。

《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（2020年修订版）》^[6]中推荐：年龄 < 2 岁：0.2~1.0 mg/kg；年龄 ≥ 2 岁：1 mg/kg，1 次服用。

氯吡格雷的不良反应主要有胃肠道症状、乏力、肌痛、头痛、皮疹、紫癜、瘙痒。

总结

1. 因川崎病的确诊时间大多 ＞3 d，所以丙种球蛋白用于川崎病的初始治疗时机不再强调在发病的第 5~10 日使用，在确诊 10 日内尽早使用均可。

2. 阿司匹林是首选的抗炎、抗血小板药物，推荐病初采用低剂量（30 mg/kg），热退后采用逐渐缓慢减量方案（如每 2 日减量 5 mg/kg）。对于无冠状动脉病变的患儿，我国与国外文献均建议小剂量长疗程使用，但具体疗程尚未统一。

3. 氢氯吡格雷片比双嘧达莫更适合作为阿司匹林的替代抗血小板药物；应避免将双嘧达莫与阿司匹林联合使用。

策划：春花

投稿：[e-mail]

参考文献（向下滑动可查看完整内容）

[1] 中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会风湿学组,中华医学会儿科学分会免疫学组,等. 川崎病诊断和急性期治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志,2022(1). DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20211018-00879.

[2] 夏宇,罗颖,杨军.静脉注射人丙种球蛋白在儿童风湿性疾病中的应用[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(1):13-15.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201209-01872.

[3] 陕西省川崎病诊疗中心,陕西省儿童内科疾病临床医学研究中心,陕西省人民医院儿童病院,等. 静脉输注免疫球蛋白在儿童川崎病中应用的专家共识[J]. 中国当代儿科杂志,2021,23(9):867-876. DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2107110.

[4] Burns, Jane, C, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association[J]. Circulation: An Official Journal of the American Heart Association, 2017, 135(17):E927-E999.

[5] 中华医学会儿科学分会心血管学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 川崎病冠状动脉病变的临床处理建议(2020年修订版)[J]. 中华儿科杂志, 2020, 58(09):718-724.

[6] Baumer JH, Love SJ, Gupta A, Haines LC, Maconochie I, Dua JS. Salicylate for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD004175.

[7] 王亚洲,李小明,张笃飞.不同起始剂量阿司匹林及减量方案对川崎病临床疗效的影响[J].岭南心血管病杂志,2020,26(03):313-316.

[8] Graeff N D ,  Groot N ,  Ozen S , et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease - the SHARE initiative[J]. Rheumatology (Oxford, England), 2019, 58(4):672-682.