引用本文
作者单位：
作者：党红星 周波 许峰
单位：重庆医科大学附属儿童医院重症医学科
通信作者：许峰
Email：xufeng9899@163.com
抗菌药物是PICU使用最普遍的药物。对于重症感染患儿，合理的经验性初始抗菌药物使用，及时的评估和调整以及适当的抗菌治疗疗程对确保患儿疗效和减少抗菌药物滥用带来的不利影响至关重要。本文讨论了抗菌药物在临床应用中的几个主要问题，以提示PICU临床医生应加强对抗菌药物的评估和管理。
1 PICU患儿的初始抗菌药物使用
1.1 抗菌药物的启动治疗 有效的抗菌治疗对于PICU患儿至关重要。对严重感染患儿迅速使用抗菌药物可显著提升这些患儿的生存率，缩短住院时间，缩短器官障碍持续时间并降低新发器官功能障碍的风险，尤其是脓毒症和脓毒性休克患儿[1]。初始应用'重拳猛击'原则作为经验性治疗时应选择广谱抗菌药物，原则上应当尽可能覆盖可疑的致病菌[2]。由于担心错过最佳抗感染窗口期或抗菌药物治疗失败可能导致的严重后果，PICU医生普遍对抗菌药物的使用表现得尤为积极。为了患儿安全，即使感染不明确或非感染的重症患儿，往往在入PICU时也可能给予高强度的广谱抗菌药，但这很容易导致抗菌药物滥用。一项对于烧伤、创伤和重症胰腺炎患者的研究表明，对血流动力学稳定的患者采用限制性抗菌药物治疗措施可能是有益的，可以降低50%的校正病死率，并缩短治疗时间[3]。因此除了潜在感染尚不能排除及病情进行性恶化的患儿外，对于临床情况相对稳定的患儿，经过适当的观察和评估以后再决定抗菌药物的使用可能更恰当。但对儿童脓毒性休克诊断1 h内、脓毒症相关器官功能障碍诊断3 h内仍推荐使用抗菌药物[4]。 病原学评估是初始经验性治疗首要考虑的因素，然后是患儿危重程度、细菌耐药性、药代动力学/药效动力学及宿主的免疫状态、药物不良反应等。但由于抗菌药物耐药率不断上升，且病原学检查结果通常不能即时获得，PICU医生常对非重症感染患儿也采用经验性广谱或超广谱抗菌药物治疗，试图覆盖包括院内获得性感染在内所有可能的病原体[5]。然而这又是抗菌药物滥用并导致耐药菌株增加的另一大主要原因。此外，致病菌的抗菌药物耐药性不一定与疾病的严重程度有关，例如严重社区获得性肺炎通常是由对窄谱β-内酰胺类抗菌药物敏感的病原体引起的，如果使用广谱或超广谱抗菌药物试图覆盖其他不太可能需要治疗的病原体并无实际临床意义[6]。因此，为PICU患儿制定初始抗菌药物治疗方案应综合患儿的感染症状、体征及相关检验检查指标，需要覆盖的感染部位，流行病学提示的该年龄段儿童该部位感染的主要病原菌，以及患儿的既往抗菌药物用药史，耐药风险因素，患儿对抗菌药物不良反应的耐受程度等情况进行分析。 1.2 抗菌药物的联合使用 PICU患儿初始即联合使用抗菌药物较为常见。联合使用抗菌药物作为经验性初始治疗方案，对于覆盖比较严重的多重耐药菌或多种病原菌感染有一定优势，也可能对增强抗菌效力和预防耐药性进展产生协同效应，但同时也增加了医疗成本和抗菌药物潜在的不良反应风险[7]。比如广谱β-内酰胺类抗菌药物是世界范围内住院患者经验性抗菌药物治疗的基石[8]，β-内酰胺联合氨基糖苷类抗菌药物提高了革兰阴性菌的覆盖率，但这增加了肾毒性和神经毒性的风险。经验性治疗方案中β-内酰胺联合万古霉素(或利奈唑胺)能增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的覆盖率，但也增加了肾损害和可能的真菌二重感染的风险。虽然研究结果不太一致，但一些回顾性研究提示抗菌药物的联合治疗有潜在增加病死率的风险[9]。除了在结核感染的治疗中，由于耐药性迅速出现，必须避免使用单一抗结核药物进行治疗外，目前还没有证据支持PICU中其他感染也存在这种效应。因此建议联合使用抗菌药物应当慎重选择，不建议常规选择联合应用多种抗菌药物针对同一病原体进行抗感染治疗(B族链球菌除外)[10-11]。然而对于某些危重症患者(如脓毒性休克等)和可能的多重耐药病原体引起的感染，则需要考虑联合使用抗菌药物进行治疗，联合用药时应充分考虑区域流行病学与细菌耐药类型、抗菌药物的药代动力学和药效动力学参数以及患儿自身的肝肾功能等基础用药条件进行综合分析。适当的初始抗菌药物治疗方案是决定重症感染患儿预后的最主要独立危险因素[12]，因此初始抗菌药物的选择也是PICU医生最难决策的问题之一。 1.3 细菌耐药性评估 耐药细菌感染通常发生于多脏器功能不全、免疫损害、营养不良以及长期住院的患儿，以院内感染多见。细菌耐药性评估对初始经验性抗菌药物使用具有非常重要的价值。多重耐药菌通常对三类或三类以上结构不同，作用机制不同的抗菌药物同时呈现耐药。泛耐药指细菌对常用抗菌药几乎全部(除少数几种外，如多黏菌素和替加环素)耐药，全耐药细菌指的是细菌对常用抗菌药全部耐药。所谓的'超级细菌'即为泛耐药和全耐药细菌。细菌的这些耐药特性给临床抗菌药物的选择带来极大挑战[13]。PICU常见的多重耐药菌主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和多重耐药的铜绿假单胞菌。PICU医生为以下情况的患儿制定初始抗菌药物治疗方案时，应当高度警惕多重耐药细菌感染的风险，包括：入院前即有较长时间联合使用抗菌药物的患儿，恶性肿瘤放化疗后的患儿，免疫缺陷或移植后的患儿，长时间入住PICU伴有营养不良的患儿，以及既往曾有耐药细菌检出的患儿。在制定初始经验性抗菌方案时，也可以参考中国儿童细菌耐药监测组(ISPED)和中国细菌耐药监测网(CHINET)每年监测数据[14-15]。
2 PICU患儿状态与抗感染治疗
2.1 重症患儿免疫状态对抗菌药物选择的影响
开始初始的经验性抗菌药物治疗时，患儿免疫状态是最重要的考虑因素之一。临床上实体器官移植和造血干细胞或骨髓移植后长期使用免疫抑制剂，以及先天性和获得性免疫缺陷疾病是PICU主要的重症患儿群之一。由于粒细胞减少和骨髓移植，这些患儿很容易在住院期间出现严重感染的并发症，且多为医院获得性感染，初始经验性治疗即需要考虑覆盖革兰阴性菌的广谱抗菌药物。对于出现脓毒性休克的患儿，尤其当怀疑有导管相关血流感染、皮肤感染或重症肺炎时，可立即开始使用对β-内酰胺酶稳定的碳青霉烯类抗菌药物联合万古霉素或利奈唑胺，并结合患儿的血或痰液病原学检验结果随时准备调整适宜的抗菌药物。这些特殊的患儿由于发热伴严重感染转入PICU，如果诊断不确定且其他临床特征不典型时，初始就应给予经验性联合治疗方案，抗菌药物应当涵盖包括细菌、病毒、真菌等在内的多种病原微生物。比如当高危中性粒细胞减少症患儿持续发热4~7 d，并且经重新评估未发现任何其他可能的新感染源时，应在治疗中加入包括可覆盖念珠菌属和曲霉菌属的抗真菌药物[16]。对于器械相关感染、肠球菌性心内膜炎、葡萄球菌性心内膜炎、B族链球菌脓毒症和耐碳青霉烯类肠杆菌科感染，联合用药既是协同作用，也是最终靶向治疗[17]。
2.2 及早识别并清除感染源
清除感染源是许多PICU患儿严重感染管理的重要组成部分，特别是胸腹部和皮肤软组织感染。及时识别并确定感染部位十分重要，虽然在一些重症患儿并不容易发现感染源，但必须要提高警惕。对可疑的局部细菌性感染或脓肿灶，必须对脓液、坏死和(或)感染组织进行充分的清创、彻底引流，否则仅凭抗菌治疗是毫无意义的[18]。对感染部位尚未明确的患儿也要尽早对可疑部位分泌物、排泄物及血标本进行病原培养，争取及早获得可靠的病原学检查证据。有研究报道称，感染源控制不当与病死率增加呈独立相关[19]。化脓性感染灶导致的脓毒症如果延迟处理超过6 h，病死率与感染源控制时间之间近似线性关系[20]。坏死物质和带有生物膜的病菌对抗菌药物和宿主免疫防御机制有很强的对抗性，感染部位病原菌如不彻底清除可造成感染迁延和复发，感染源也与抗菌药物疗程延长和耐药菌株的产生有关，特别是腹腔感染[21]。因此，从抗菌药物治疗和管理角度，感染源的控制必须有足够的优先级。
3 抗菌药物治疗的重新评估
3.1 首次评估
临床医生在经验性使用抗菌药物时应强调及时评估的重要性[22]。在24 h的经验性治疗后，需要对患儿进行系统的临床重新评估，一方面评估患儿是否存在感染或感染的严重程度，另一方面根据现有的诊察结果评估抗菌药物覆盖程度。经过24 h的临床观察，基本可以判断患儿的病情改变及对治疗的反应，也可以区分患儿为感染性或非感染性疾病，如果考虑为非感染性疾病则可以考虑停用不必要的抗菌药物。如急性胰腺炎、幼年类风湿关节炎全身型和川崎病等，由于严重的炎症反应，初始可能有脓毒症或脓毒性休克样临床表现，PICU医生通常会给予高强度经验性抗菌药物治疗，但24 h后经过临床判断，如患儿无其他细菌感染征象，则可停用抗菌药物。也有研究发现早期停用经验性抗菌药物对不发热的中性粒细胞减少症患者是安全的[23]。但需要强调的是，如果临床怀疑存在感染，重症患儿就应继续使用抗菌药物。通常此时分泌物和血标本革兰染色涂片已经获得结果，另外新的快速分子诊断技术，如聚合酶链反应以及二代基因测序技术也能及时提供病原学结果，并指导抗菌药物的使用和调整。
3.2 二次评估
经过48~72 h的经验性抗菌药物治疗后，通常已经可以观察到患儿完整的临床特征，基本可以明确诊断。此时病原微生物的鉴定结果和药敏也已回报，经过评估可考虑转换为目标病原菌治疗，缩窄抗菌谱或采用单药治疗。如果此前误判为重症感染，患儿可能已经接受较多的抗菌药物治疗，此时可考虑停用某些抗菌药物。但在实践中，临床医生一旦开始使用抗菌药物，在疗程未足前，通常不愿意停止治疗，特别对重症患儿。但目前已有研究表明，如果没有足够的感染证据，此时停用抗菌药物对重症患者是安全的[22,24]。
其次是考虑降阶梯治疗。降阶梯治疗的目的是在维持足够抗菌强度治疗的同时尽量减少患儿对不必要的广谱抗菌药物暴露，从而减少细菌耐药和抗菌药物不良反应的发生，减轻患儿经济负担。在大多数PICU感染患儿中，当没有涉及多重耐药病原体时，可以从最初的经验性广谱抗菌治疗转向窄谱，或停用联合抗菌药物治疗[25]。比如，如果没有发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，则应停用万古霉素或利奈唑胺[21]。但对于感染征象不严重但病情较重的患儿，出于对疾病恶化的担心，临床医生常常很难做到降阶梯治疗。有临床调查发现，临床医生通常不愿改变有效的抗菌药物方案(特别是在未获得病原微生物培养阳性结果的感染和严重感染患者中)[26]。但也有研究表明，即使是在严重感染，如血液感染、呼吸机相关性肺炎、中性粒细胞减少或出现脓毒性休克的患者中，合理的降阶梯治疗也是安全的[27]。一项重要的前瞻性非劣效性试验结果提示，抗菌药物降阶梯治疗并没有导致患者临床结局变坏，也没有延长治疗的总时间[28]。另一项研究发现，在接受抗菌药物治疗的患者中，在ICU入院时疾病的严重程度没有明显的差异，在ICU住院第3天和第7天，降阶梯组和无降阶梯组序贯器官衰竭评分变化相似，两组生存率也相似[29]。也有研究表明，缩小抗菌药物治疗范围不会对患者的预后产生负面影响[30]。免疫能力正常的患者降阶梯治疗似乎并不会使结果恶化，还可能防止不良事件的发生，和患者更好的预后相关[16]。
目前还缺乏前瞻性的规模研究，现有研究也存在异质性、对降阶梯缺乏明确定义以及存在偏倚风险等问题，需要更多高质量的随机对照试验来证明降阶梯治疗在降低病死率、降低感染复发和减少抗菌药物耐药性方面的效果。但降阶梯治疗确实减少了广谱抗菌药物的过度使用，因此即使是在重症患儿中，也应被视为日常临床实践中必须考虑的选择。
3.3 抗菌药物浓度监测
抗菌药物耐药性的持续上升促使抗菌药物优化使用变得迫切。在重症感染的抗菌治疗中，抗菌药物浓度监测对于最大限度地提高抗菌效果和降低不良事件发生率至关重要。抗菌药物浓度监测的目的是个体化使用抗菌药物剂量。最初，抗菌药物浓度监测主要适用于治疗范围窄、个体间药代动力学差异大的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、利福平等，以尽量减少使用这些药物期间的不良反应。如今，随着患儿病情和病原体的复杂性增加，危重患儿血流动力学以及药代动力学和药效动力学的改变，以及重症患儿对抗菌药物的敏感性下降，使治疗目标的实现也变得复杂，加强抗菌药物浓度监测可以实现精确的个体化给药需求[24]。如有条件，PICU可引入临床药师，协助给予每名患儿个体化的用药方案是最佳选择。
4 抗菌药物疗程与停用
延长抗菌药物疗程与抗菌药物耐药性和毒性增加有关。如果需要延长抗菌药物使用时间，则需要充分地权衡利弊。通常大多数社区和医院获得性感染的抗菌药物疗程为7~10 d，除非存在感染灶无法清除或治疗失败。但在PICU，抗菌药物疗程常常超过了10 d。许多临床研究和荟萃分析表明，较短的抗菌药物治疗时间与较长的治疗时间一样有效。一项对呼吸机相关性肺炎成人患者的重要研究中，缩短为7 d的抗菌药物疗程并没有导致更坏的结果[31]；另一项研究表明，重症监护病房的严重腹部感染患者也可以通过7 d的抗菌药物疗程获得成功[32]；美国弗吉尼亚大学的研究表明，使用较长疗程抗菌药物治疗腹腔内感染会增加继发性腹腔外感染的可能性和病死率[33]。虽然这些研究并不是全部在PICU中完成的，但确实显示了感染性疾病抗菌药物使用短疗程的趋势。遗憾的是，由于这些研究没有单独描述脓毒性休克和(或)伴有多器官衰竭的危重患者亚群，因此将这些研究结论直接外推到重症患者可能比较困难。
目前认为在PICU考虑延长抗菌药物疗程的情况除了感染性心内膜炎和骨髓炎，还包括无法彻底清除感染灶的腹腔脓肿、脓胸和坏死性肺炎等，以及伴有免疫缺陷的肿瘤和器官移植患儿。缩短疗程应当是抗菌药物管理的理想目标之一，但在PICU受诸多因素限制，并不能达成一致意见，需要临床医生依据患儿个体化原则不断进行用药后再评估。在不对患儿产生负面影响的情况下，应该鼓励减少PICU中抗菌药物的使用以及抗菌药物治疗的总时长。
5 结语
重症感染的抗菌药物应用与一般的抗感染有一定的共性，但也有明显的不同，应当根据患儿的危险因素启动有效的个体化抗感染治疗。初始抗菌药物的使用强调早期及时、有效覆盖，原则是快速、高效、安全、经济、减少耐药。在治疗过程中需要对患儿临床状态和实验室数据进行反复评估以决定是否停用或调整抗菌药物，或降阶梯治疗以及缩短治疗持续时间。抗菌药物疗程优化的具体措施应当与具体临床实际相结合，针对不同感染类型和具体情况分别对待，制定适合个体实际状况的治疗方案。也可在临床药师协助下建立有效的抗菌药物管理程序，以协助临床医生进行抗菌药物的选择和剂量调整。
参考文献（略）
专家简介：党红星
医学博士，主任医师，儿科学副教授，硕士研究生导师。重庆医科大学附属儿童医院重症医学科（国家级临床重点专科）从事重症医学临床、科研和教学工作。
擅长小儿危重症救治，重要脏器衰竭的抢救和高级生命支持及各类大型手术的围手术期监护。
任中华医学会儿科分会急救学组、中国医师协会儿童重症医师分会和重庆市医学会等多个学组委员。美国心脏协会高级生命支持导师。研究方向为危重症儿童基础和临床。承担国内外多项研究课题，曾获重庆市科技进步二等奖，重庆医科大学2021年未来医学青年创新团队团长。
近几年以第一作者和通讯作者发表主要论文三十余篇，其中SCI研究论著十余篇。美国第四版《斯特兰奇儿科急诊学》副主译，2017年曾出访新加坡KK医院儿童急诊部和PICU，2019年1-12月访学美国哈佛大学波士顿儿童医院重症医学科。
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