国内外多个流行病学调查显示，过敏性疾病在全球呈不断上升的趋势，已构成较严重的公共卫生问题和疾病负担。中国疾病预防控制中心妇幼保健中心在 2016 年发起一项面向全国 33 个城市 2 岁以下婴幼儿过敏性疾病症状的流行病学调查，结果显示，在 10,693 份有效调查问卷中，4,376 例 0～24 月龄婴幼儿家长报告子女曾发生或正在发生过敏性疾病症状，总患病率为 40.9％，已接近半数，形势十分严峻[1]。
其中，牛奶蛋白作为 2 岁以下婴幼儿最常见的食物过敏原，牛奶蛋白过敏（CMPA）的发生率也在持续上升中[2]。
图 1：自 1999 年中国儿童每 10 年间 CMPA 的发病率[2]
CMPA 是一种由牛奶蛋白引起的异常免疫反应，同时还与肠道通透性增加和肠道菌群失调有关，可能会影响婴儿免疫系统的成熟，并可能会增加未来过敏的风险。因此，需要及时对 CMPA 进行有效干预[3-6]。
目前针对 CMPA 患儿的管理，全球各大指南均推荐使用深度水解配方、氨基酸配方替代喂养，用严格回避牛奶蛋白的方式缓解症状，以此尽早建立免疫耐受[7]。但对于免疫系统不成熟的 CMPA 患儿来说，除了「被动回避」外，还需要「主动出击」。
母乳低聚糖（HMO）可直接调节免疫应答
母乳是婴幼儿非常好的食物。研究发现，纯母乳喂养婴儿至 4～6 月龄可能有降低或延缓 CMPA 与其他过敏性疾病发生。不仅如此，母乳喂养的婴儿患有食物过敏及自身免疫系统疾病的几率更小。这可能与母乳中的多种免疫因子可诱导婴儿胃肠道屏障和免疫的尽早成熟有关[8,9]。
HMO 是母乳的第三大营养物质，也是独有的生物活性成分[9]。多项研究证实，HMO 可以直接调节免疫应答，引导 CMPA 患儿免疫成熟。
在人体的免疫系统中，有两种主要的辅助 T 细胞——Th1 和 Th2。Th1 可以活化体内多种免疫细胞，但同时也有促炎作用。Th2 则可发挥抗炎的作用，却会促进过敏反应。胎儿在母亲体内时，会通过抑制 Th1 同时调高 Th2 的活性来避免发生母婴排斥。若在出生后 Th2 仍旧亢进，那么在接触过敏原后，就有可能发生过敏反应[10,11]。因此，促进 Th1/Th2 平衡可能是 CMPA 脱敏的重要机制。
HMO 在进入体内后，可以穿过肠上皮并可能通过特定的聚糖受体直接作用于免疫细胞。研究发现，约 1% 的 HMO 被吸收后可进入系统循环。母乳喂养的婴儿血浆中含有 1～133 mg/L 的 HMO，因而推测 HMO 可以通过调节免疫细胞群和细胞因子分泌直接影响婴儿的免疫系统[9,12]。
例如一项体外试验证实，HMO 可以在体外条件下刺激脐带血 T 细胞产生更多的 Th1 型细胞因子，这表明 HMO 可以在婴幼儿免疫系统的成熟中起直接作用，并可能促进过敏预防免疫效应[13]。
图 2：益生元低聚糖：胃肠上皮转移和免疫调节特性的体外证据
此外，肥大细胞是食物过敏中重要的效应细胞，而调节性 T（Treg）细胞可以影响肥大细胞活化，从而减少过敏症状。对此，有研究显示，HMO 可以通过诱导 IL-10（ ）T 调节细胞和间接稳定肥大细胞来减少食物过敏，这说明 HMO 在过敏性疾病中可能具有治疗潜力[14,15]。
图 3：母乳低聚糖对小鼠食物过敏症状的缓解作用
HMO 可以间接促进 CMPA 患儿免疫成熟
HMO 还能通过建立和维持健康肠道菌群以及促进肠道屏障功能，间接推动免疫成熟。
现在有充分的证据表明，肠道菌群的组成会影响过敏的发展，并且接触特定的细菌，例如双歧杆菌和乳酸杆菌菌株，可以减轻过敏反应。还有证据表明，某些共生细菌及其成分的免疫调节功能与 Treg 细胞及其相关细胞因子的诱导有关。而且可以在体外和体内减弱肥大细胞的反应，以此减轻过敏症状[14,15]。
证据表明，母乳喂养的婴儿比人工喂养的婴儿拥有更多的双歧杆菌和乳酸杆菌，这与 HMO 的益生元作用密不可分。HMO 可以选择性地滋养双歧杆菌和乳酸杆菌产生，并抑制有害菌生长[14]。
2022 年发表的 CINNAMON 研究[16]对 194 名 0～6 个月的非母乳喂养 CMPA 患儿，随机使用含或不含 HMO 的深度水解配方对照喂养。结果显示，在持续使用至 12 月龄时，HMO 可以使失调的菌群恢复常态，降低肠道菌群的多样性，并使有益细菌数量增加，潜在致病菌数量减少。
图 4：CINNAMON 研究[19]CMPA 婴儿
（HMO 组有益菌数量增加，潜在致病菌减少）
而且，HMO 还可以促进肠道有益菌产生短链脂肪酸，例如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。这些短链脂肪酸可以改善肠道屏障功能，并具有公认的抗炎特性。在体外实验中也显示，使用 HMO 可以促进上皮细胞分化，以及减少细胞凋亡与坏死，表明这些 HMO 可以促进肠道细胞成熟与肠道健康[15]。
HMO 有助抑制病原菌生长，减少感染风险
此外，HMO 还能够减少感染风险。很多病原体需要附着于黏膜表面才能引发感染类疾病，HMO 的特殊结构与病原体附着的宿主上皮细胞表面聚糖相似，可以充当诱饵来防止病原体附着在黏膜表面，避免病原体与宿主细胞结合[14]。
图 5：HMO 可以和病原体结合，减少病原体在黏膜表面附着
CINNAMON 研究也针对 CMPA 患儿的感染情况进行了的调查。结果显示，使用含 HMO 深度水解配方粉的 CMPA 患儿，各个常见系统的感染率均降低，抗生素和退烧药的使用率也呈下降趋势。
图 6：CINNAMON 研究[16]CMPA 婴儿喂养含 HMO 深度水解配方后感染发生情况
图 7：CINNAMON 研究[16]中 CMPA 患儿抗生素和退烧药的报告用量
为 CMPA 患儿使用添加 HMO 的低敏配方，可保证安全性和低敏性
添加 HMO 的低敏配方能为 CMPA 患儿带来诸多获益。除了能够扶持 CMPA 患儿免疫成熟外，现有证据证实，添加 HMO 的低敏配方可保证其安全性和低敏性，并支持 CMPA 患儿正常生长。
例如 2019 年发表的 IVORY 研究[17]证实，98.4% 的 CMPA 患儿可以耐受添加了 HMO 的深度水解配方，符合美国儿科学会的低敏标准。
CINNAMON 研究也证实，与基线比较，使用添加了 HMO 的深度水解配方粉喂养患儿 CoMiSS 评分显著降低，而且可实现正常成长。
图 8：CINNAMON 研究[16]
（HMO 组 CoMiSS 评分显著降低）
除了添加 HMO 的深度水解配方作用已获得证实外，在 2021 年发表的 PLATYPUS 研究[18]中，中重度 CMPA 患儿使用含 HMO 氨基酸配方后，耐受性良好，而且能其促进正常生长。
图 9：PLATYPUS 研究 4 个月的研究期间，所有测量参数均呈上升趋势[18]
（LAZ-年龄别身长 Z 评分；WAZ-年龄别 体重 Z 评分）
这些研究均表明，HMO 在对促进 CMPA 患儿免疫成熟中发挥了直接或间接的重要作用。同时，添加了 HMO 的低敏配方还能够在保证安全性和低敏性的前提下，促进 CMPA 患儿免疫发育，帮助 CMPA 患儿尽早建立免疫耐受。
小结：
1. CMPA 的发病率正在逐年上升，对待 CMPA 不仅要严格回避牛奶蛋白，还要主动出击促进免疫成熟。
2. HMO 可以通过促进 Th1/Th2 平衡、调节肠道菌群、完善肠道屏障以及防止病原体在肠道粘附的作用，以此推动 CMPA 患儿免疫成熟。
3. 添加 HMO 的深度水解配方和氨基酸配方可以保证安全性和低敏性，并减少 CMPA 患儿的感染率，促进其形成健康的肠道菌群。
思考题
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