【标准・方案・指南】儿童常用抗癫痫发作药处方审核建议

作者：秦倩倩¹　丁倩²　刘晓玲³　蔡和平⁴　陈泽彬⁵　郝丽娜⁶　黄亮⁷　贾运涛⁸　菅凌燕⁹　李中¹⁰　梁华¹¹　刘茂昌¹²　卢庆红¹³　莫小兰¹⁴　缪静¹⁵　任艳丽¹⁶　孙华君¹⁷　孙燕燕¹⁸　许静¹⁹　闫美兴²⁰杨莉²¹　张胜男³　张顺国²²　赵昕²³　邓劼²⁴　方方²⁴　高丽²⁵　韩虹²⁶　黄绍平²⁷　蒋莉²⁸　李保敏²⁹　梁建民³⁰　廖建湘³¹　刘智胜³²　罗蓉³³　彭镜³⁴　孙丹³²　王华³⁵　吴晔³⁶　杨健³⁷　张玉琴³⁸　钟建民³⁹　周水珍⁴⁰　邹丽萍^41,42　姜玉武³⁶　王晓玲²
通信作者：王晓玲，Email:[e-mail]；姜玉武，Email:[e-mail]
作者单位：¹山西省儿童医院（妇幼保健院）药剂科，太原 030013；²国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045；³河南省儿童医院药学部，郑州 450018；⁴复旦大学附属儿科医院安徽医院（安徽省儿童医院）临床药学部，合肥 230000；⁵深圳市儿童医院药学部，深圳 518026；⁶山东大学附属儿童医院（济南市儿童医院）药学部，济南 250022；⁷四川大学华西第二医院药学部，四川大学华西第二医院循证药学中心，出生缺陷与妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；⁸重庆医科大学附属儿童医院药学部，重庆 400014；⁹中国医科大学附属盛药学部，沈阳 110004；¹⁰大连市妇女儿童医疗中心（集团）药学部，大连 116012；¹¹电子科技大学医学院附属妇女儿童医院，成都市妇女儿童中心医院药学部，成都 611731；¹²华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院药学部，武汉 430016；¹³江西省儿童医院临床药学科，南昌 330006；¹⁴广州市妇女儿童医疗中心药学部，广州 510620；¹⁵浙江大学医学院附属儿童医院药剂科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；¹⁶郑州大学第三附属医院药学部，郑州 450052；¹⁷上海市儿童医院，上海交通大学医学院附属儿童医院药学部，上海 200062；¹⁸天津市儿童医院药剂科，天津 300134；¹⁹南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008；²⁰青岛大学附属妇女儿童医院药学部，青岛 266034；²¹首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070；²²国家儿童医学中心，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心药剂科 上海 200127；²³湖南省儿童医院药学部，长沙 410007；²⁴国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045；²⁵郑州大学人民医院，河南省人民医院儿科，郑州 450003；²⁶山西省儿童医院（妇幼保健院）神经内科，太原 030013；²⁷西安交通大学第二附属医院儿科，西安 710004；²⁸重庆医科大学附属儿童医院神经内科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014；²⁹山东大学齐鲁医院儿科，济南 250012；³⁰吉林大学第一医院儿科，长春 130021；³¹深圳市儿童医院神经内科，深圳 518034；³²华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科，武汉 430016；³³四川大学华西第二医院小儿神经科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；³⁴中南大学湘雅医院儿科，长沙 410008；³⁵中国医科大学附属盛小儿神经内科，沈阳 110004；³⁶北京大学第一医院儿科，北京 100034；³⁷首都儿科研究所附属儿童医院神经内科，北京 100020；³⁸天津市儿童医院神经内科，天津 300134；³⁹江西省儿童医院神经内科，南昌 330006；⁴⁰国家儿童医学中心,复旦大学附属儿科医院神经科，上海 201102；⁴¹中国人民解放军总医院儿科医学部,中国人民解放军总医院第一医学中心儿科，北京 100853；⁴²首都医科大学脑重大疾病研究中心，北京脑重大疾病研究院，北京 100069
秦倩倩和丁倩对本文有同等贡献
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(10):740-748.
引用本文：秦倩倩,丁倩,刘晓玲,等.儿童常用抗癫痫发作药处方审核建议[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(10):740-748.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230829-00136.

摘要

抗癫痫发作药（anti-seizure medications，ASMs）是癫痫治疗的主要方法，ASMs种类繁多，作用机制复杂，药师在处方审核时存在一定难度。现从ASMs的适应证、剂型/给药途径、用法用量适宜性、联合用药及药物相互作用、长期处方审核、患儿的病理生理个体差异以及合并常见癫痫共患病时的药物选择等方面提出建议，供广大医师、药师参考。

关键词

抗癫痫发作药；癫痫；处方审核；建议

2023年1月发布的《国家卫生健康委办公厅关于进一步加强儿童临床用药管理工作的通知》^［1］及2018年发布的《医疗机构处方审核规范》^［2］要求医师准确掌握用药适应证以及不同年龄儿童的药物选择、给药方法、剂量计算、药物不良反应等，合理开具处方并经药师的规范审核合格后进行调配。
抗癫痫发作药（anti-seizure medications，ASMs）是癫痫治疗中最重要的手段，然而ASMs种类繁多，作用机制复杂，且儿童ASMs的选择受诸多因素影响。目前国内已有《临床诊疗指南——癫痫病分册（2023修订版）》^［3］、《新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识》^［4］等临床指南和共识，但仍缺乏专门针对儿童ASMs处方审核的指导性文件。为进一步规范ASMs儿科处方审核工作，促进临床合理用药、保障患儿用药安全，特制定本建议，供广大医师、药师参考。

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ASMs介绍

自1857年应用溴化物揭开ASMs发展的序幕以来，迄今已有20余种ASMs应用于临床，按照研发时间可分为一、二、三代ASMs，国内上市儿童常用的ASMs见表1。

2

审核建议

问题1：处方选用的药品与临床诊断是否相符？
建议1：根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则，临床诊疗指南——癫痫病分册（2023修订版）^［3］根据不同发作类型和综合征推荐了一线药物、添加药物、可以考虑的药物和可能加重发作的药物。
处方审核时应注意，失神发作、肌阵挛发作和强直/失张力发作通常不宜选用卡马西平、奥卡西平等；约80%的Dravet综合征患儿可发现钠离子通道SCN1A基因，编码电压门控离子通道α1亚单位发生变异，不建议使用钠离子通道阻滞剂，包括拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平等；丙戊酸是多种发作类型和综合征的首选药，但其具有致畸性，可引起高雄激素综合征，对女性生殖和内分泌系统有不良影响，慎重应用于需要治疗至生育年龄的女性^［3-5］；由于严重的甚至致命性的皮肤反应，不推荐卡马西平用于人类白细胞抗原（HLA）-B*1502阳性患儿，除非获益明显大于风险。
问题2：剂型选择是否适宜？　
建议2：对于儿童口服ASMs剂型的选择，欧盟推荐新生儿、婴幼儿和学龄前儿童首选溶液剂、糖浆剂、混悬剂等口服液体剂；随着年龄增长，吞咽功能增强，可逐步使用片剂、胶囊剂等口服固体剂型^［6］；ASMs的注射剂型常用于频繁发作或癫痫持续状态患儿。对于合并智力障碍、癫痫性脑病、肌病等致吞咽功能差、易呛咳窒息的患儿，可以选用口服液体剂型，必要时需采取鼻饲给药。
问题3：用法、用量是否合理？　
建议3：多数ASMs需要从小剂量开始，逐渐增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量，治疗剂量强调个体化^［7］。用法、用量可参考表2、3，具体可查阅处方药品说明书、中国国家处方集（化学药品与生物制品卷·儿童版）^［8］、英国国家处方集（儿童版）^［9］和癫痫相关诊疗指南。

问题4：联合用药是否合理，如何判断？　
建议4：ASMs的药物相互作用可以发生在机体对药物处置过程的任何阶段，特别是由于ASMs在代谢途径上的复杂性，相当大的程度上影响了ASMs的选择，在治疗方案增加和撤除药物时需格外注意。ASMs的代谢与排泄特点见表4。

建议5：选择ASMs时尽可能单药治疗，在第1种ASM治疗失败后，可试用另一种药物，并加量至足够剂量后将第1种用药缓慢减停；如果第2种单药治疗仍无效，推荐合理的联合用药^［3］。建议选择作用机制不同的ASMs，联合使用的药物疗效协同、无不良的相互作用，且无药物不良反应叠加/增强。ASMs联合使用时可能发生的相互作用见表5。

建议6：癫痫患儿需要合并使用非ASMs，可能与ASMs间发生药物相互作用。因此医师在为癫痫患儿选择治疗药物时，应当考虑患儿同时服用的非ASMs可能产生的影响，必要时进行剂量调整。儿童常用药物与ASMs间的相互作用见表6。

问题5：是否存在用药禁忌？
建议7：ASMs禁忌证的差异较大，建议根据处方药品的说明书确定患儿是否有禁忌证，同时应注意患儿的药物及食物过敏史。
ASMs的禁忌证可大致分为几种情况：（1）与药理用相关，如巴比妥类、苯二氮䓬类药物禁用于重症肌无力患儿。（2）与代谢相关，如苯二氮䓬类药物、卡马西平禁用于严重肝功能损害的患儿，丙戊酸钠禁用于有严重肝炎、急慢性肝炎病史患儿、肝性卟啉症患儿以及已知患有尿素循环障碍疾病的患儿。（3）与循环相关，如钠离子通道阻滞剂苯妥英钠、奥卡西平、拉考沙胺等禁用于房室传导阻滞患儿。（4）与药品辅料相关，如地西泮注射液辅料中含苯甲醇，儿童患者禁止肌内注射，吡仑帕奈片辅料中含乳糖而禁用于乳糖过敏、罕见的遗传性半乳糖不耐受以及Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患儿。（5）与患儿基因相关，如丙戊酸禁用于已知患有核基因编码的线粒体酶聚合物γ突变引起的线粒体疾病的患儿和2岁以下疑似患有POLG相关疾病的儿童。（6）与过敏相关，既往有相关药物严重过敏史的患儿。
问题6：长期处方审核主要包括哪些内容？
建议8：除上述处方审核要点外，癫痫患儿长期处方审核中还应关注：（1）处方时限应根据《处方管理办法》^［31］结合本医疗机构相关规定进行审核；（2）处方医师资质是否符合要求；（3）推荐优先选择国家基本药物、国家组织集中采购中选药品及国家医保目录药品；（4）基层医疗机构可尝试由医联体内上级医疗机构药师通过互联网远程进行处方审核，审核内容及要点同线下要求。
对于用药方案稳定、依从性良好、病情控制平稳、可长期使用相对固定ASMs（特殊管理药品及对储存条件有严格要求的药品除外）治疗的癫痫患者，按照国家卫生健康委员会2021年8月发布的《长期处方管理规范》（试行）^［32］和医院相关管理要求，开具处方量可延长至4～12周。《处方管理办法》^［31］规定：第二类精神药品一般每张处方不得超过7日常用量；对于慢性病或某些特殊情况的患者，处方用量可以适当延长，医师应当注明理由。《医疗机构第二类精神药品管理专家共识》^［33］推荐为精神心理疾病患者或癫痫患者开具非注射剂型精二药品，经主诊医师双签名后可延长至4周常用量。建议药师参考上述推荐意见并结合本医疗机构关于处方时限的规定进行审核。医师应严格判断患儿是否符合开具长期处方的条件，确定用药方案安全、有效、稳定的情况下方可为患儿开具长期处方。随着分级诊疗制度的推进，慢病患者在基层医疗机构就诊比例逐步上升^［34］，研发适用于互联网 的处方审核系统，根据线上处方审核中发现的问题制订适宜互联网 的处方审核规则是下一步处方审核相关研究中值得关注的问题。
问题7：患儿肝、肾功能损害时ASMs应如何使用？　
建议9：儿童长期使用ASMs需定期查肝、肾功能、血常规等，应注意丙戊酸在年龄<2岁或有遗传代谢病的儿童发生肝损害的危险性增加，托吡酯、唑尼沙胺有发生泌尿系结石的可能等。肝、肾功能损害时，根据ASMs药代动力学特点尽量避免选择经损伤脏器代谢或排泄的药物，必要时调整给药剂量^［35］，透析患儿应结合血药浓度个体化治疗^［24］。详见表7。

问题8：合并常见癫痫共患病时的药物选择？
建议10：癫痫共患其他疾病非常常见，癫痫共患病的存在不仅影响癫痫的治疗康复，也降低患儿的生活质量^［3］。同时治疗癫痫共患病时应根据共患病种类及治疗药物调整ASMs。儿童癫痫合并常见共患病时的ASMs药物选择见表8。

3

局限性

本文仅载明了目前已在国内上市的ASMs，一些在国外已经上市，但在国内仍未上市的药品本文未列出，如给难治性癫痫患儿带来福音的艾司利卡西平、布瓦西坦，而卢非酰胺、非尔氨酯是Lennox-Gastant综合征患儿治疗的新希望。
随着对神经生理、癫痫病理学研究的深入，癫痫的治疗理念逐渐从以控制癫痫发作为主要目的转变为针对致病因素及控制共患病，未来新研发的药物不仅旨在控制癫痫发作的症状，而且专门针对癫痫的潜在生理病理机制并改变其病程，是具有疾病修饰作用的“非常规抗癫痫发作药”^［44］。
处方审核建议参考了已发表的癫痫相关指南、专家共识、科学研究数据，在使用过程中，需要结合医疗机构药品配备情况、医师、药师评价反馈和新的循证医学证据不断对处方审核形式、内容与方法进行总结，形成更为科学合理的处方审核模式，处方审核建议需要定期修订和完善。
处方审核建议的内容是处方审核的概括性建议，在具体某一处方审核中需综合患儿的诊疗需求、具体病情、治疗特点及本医疗机构的药品供应情况做出判断与评价。建议药师加强与专科医师间的沟通，有条件的医疗机构应配备神经专科临床药师，建立医师-药师协商会诊制度，实现癫痫患儿治疗的个体化和药学服务全程化。

参考文献略

本文编辑：李建华

数字编辑：郑成铭

制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部

《中华实用儿科临床杂志》

面向临床

突出实用