引用本文
杨琴, 王墨. 儿童原发性肾病综合征高血压危急症的诊治进展 [J] . 中国小儿急救医学, 2021, 28(7) : 576-582. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.07.007.
作者单位：
作者：杨琴 王墨
单位：重庆医科大学附属儿童医院肾脏内科
通信作者：王墨
Email：wangmo_cqmu@163.com
摘要
肾脏疾病是儿童继发性高血压和高血压危象最常见的病因，可导致严重的心脑血管事件，威胁生命。同时，高血压也是儿童原发性肾病综合征治疗过程中常见的并发症。因此，儿童原发性肾病综合征诊治过程中，需要积极地识别和处理高血压危急症，最大程度地减少高血压导致的靶器官损伤。高血压危象根据有无靶器官损害分为高血压急症和高血压亚急症，一旦发现高血压急症，需立即快速平稳降压，降压目标为最开始6～8 h降低不超过计划血压下降程度的25%，首选降压药物为静脉降压药，后续通常需联合降压治疗。
高血压是人类最常见的慢性病之一，可导致严重的心脑血管事件，成为当今社会危害人类健康的重大疾病。全球流行病学调查显示，19岁或19岁以下儿童青少年的高血压患病率为4%[1]。各国儿童和青少年高血压患病率调查有所差异，采用2017年美国儿科学会更新的《儿童和青少年高血压的筛查和管理临床实践指南》[2]中的高血压诊断标准，美国1994至2014年间5～18岁儿童和青少年患病率为14.2%[3]；Dong等[4]对2013年我国50 336例6～17岁儿童和青少年进行调查显示，6～12岁儿童高血压患病率为16.7%，13～17岁为7.9%。
高血压分为原发性高血压和继发性高血压，儿童继发性高血压较多见，且年龄越小，继发性高血压占比越大[5]。有研究显示，因高血压就诊的患儿中，继发性高血压占22%[5]、57%[6]，其中，肾性高血压是儿童最常见的继发性高血压。在继发性高血压中，美国的研究报道肾性高血压占比为34%[6]，我国的研究报道[5]肾性高血压占比为43.1%，原发性肾病综合征占9.8%。
肾脏是血压调节的重要器官，高血压和肾脏疾病常常互为因果，高血压不仅会引起严重的心脑血管并发症，也会加速肾脏功能衰退[7]。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者不仅易出现高血压，且高血压更难控制[8]。在儿童和青少年CKD中，约50%患儿有高血压[9]。48%～79%的终末期肾病(不管是否透析或移植)均有高血压状态[10]，20%～70%为难治性高血压[2]。而原发性肾病综合征是儿童常见CKD，高血压也是诊治过程中常见的并发症，23.4%的激素敏感型肾病综合征在缓解期[11]，41.0%的微小病变、46.9%的局灶节段肾小球硬化症可出现高血压[12]。儿童高血压危急症的最常见病因也是肾脏疾病，故本文主要探讨儿童原发性肾病综合征基础上高血压危急症的诊治进展。
1 儿童肾病综合征高血压的定义
关于儿童高血压的诊断标准，目前主要依据2016年欧洲高血压协会《儿童和青少年高血压管理指南》[13]，2017年美国儿科学会更新的《儿童和青少年高血压的筛查和管理临床实践指南》[2]、《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[14]中儿童和青少年高血压的评价标准，均推荐采用百分位法。高血压定义为：3次以上测量(每个时点间隔两周以上)，收缩压(systolic blood pressure，SBP)和(或)舒张压(diastolic blood pressure，DBP)均大于等于同年龄、性别及身高儿童和青少年血压的第95百分位(≥P95)，如1次的SBP和(或)DBP达到2级高血压[≥P99 5 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)]分界点时，即可直接诊断为高血压[14]。中华医学会儿科学分会肾脏学组也推荐以百分位法诊断儿童原发性肾病综合征合并高血压[15]。
《中国高血压防治指南(2018年修订版)》，以范晖等[16]制定的中国3～17岁不同年龄、性别、身高的血压参照标准为儿童血压的正常参考范围(简称'表格标准')，并为方便临床医生快速筛查可疑高血压儿童，制定了儿童高血压简化公式标准(表1)[17]，其与表格标准一致率达95%，如怀疑高血压，可参照表格标准进行确诊。
需要注意的是，儿童高血压诊断的前提是正确地获取血压数值，需要选择合适的袖带，无特殊情况，建议常规测量右上臂肱动脉血压，每个时点测量3次，取后两次的平均值或最低值作为该时点的血压值[14]。注意除外白大褂高血压和体位性高血压。
在高血压诊断中，强调对高血压程度进行分级。参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》对儿童和青少年高血压分级如下：1级高血压(P95-P99) 5 mmHg，2级高血压≥P99 5 mmHg[14]。
2 有关高血压危急症的相关定义
高血压危象可以定义为急剧快速严重血压升高，有危及生命可能，并可能导致快速的靶器官损伤，包括中枢神经系统、心脏、肾脏及眼底改变[13,18]。儿童和青少年目前暂无统一的高血压危象的血压具体值标准。美国2004年儿童青少年高血压诊断、评估和治疗的第4次报告中，高血压危象是指血压持续高于同年龄同性别同身高儿童的第99百分位[19]。2017年美国儿科学会指南中提出，高血压危象时，血压通常超过2级高血压标准[2]。
根据高血压危象发生时是否有靶器官损害，可分为高血压急症(有靶器官损害)和高血压亚急症(无靶器官损害)[18-19]。2017年美国儿科学会指南中使用急性重症高血压指代任何有急性症状性表现的重症高血压[2]，替代了高血压危象的概念。2016年欧洲高血压协会指南中提出儿童恶性高血压(malignant hypertension)的经典诊断，是指在血压急剧升高的同时，伴眼底镜检查Ⅲ期(出血、棉絮状渗出)或Ⅳ期(视乳头水肿)，这与2020年国际高血压协会《全球高血压实践指南》[20]中提及的一致。但因为很多高血压脑病缺乏视网膜病变[21]，或者视网膜检查并不是那么容易进行，所以现在认为恶性高血压实质上是高血压急症的一种表现[20]，但更强调评估其他靶器官的损害。
由于诊断标准的变化和相关文献的缺乏，高血压危象确切发病率不清楚。林瑶等[22]研究289例高血压住院患儿中，高血压急症13例(4.5%)，均为继发性高血压，其中肾性高血压占69.2%，占比最多，肾病综合征致高血压急症占15.4%。新加坡一项有关高血压危象(参照美国2004版标准)的37例儿童研究中，89.1%是继发性高血压所致，肾脏疾病占48.6%，占高血压危象的首位[23]。韩国研究者对51例高血压危象(高血压危象定位为有症状的血压明显升高，伴或不伴靶器官损害)儿童的病因调查中发现，肾性高血压占29.5%，仅次于肿瘤性疾病所致(47.0%)高血压危象，其中肾病综合征占3.9%[24]。可见肾脏疾病是高血压危象发生的常见病因。
3 高血压危急症的发病机制及临床表现
高血压危象是多种因素共同参与的结果，可能的发病机制包括血管内皮损伤和功能障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活化、氧化应激等[7,18,25]。
肾脏病变可致肾小球滤过率下降、肾素释放及RAAS活化、其他缩血管物质(内皮素、儿茶酚胺、加压素、细胞内钙含量等)增多及舒血管物质(激肽释放酶-激肽系统、前列腺素、一氧化氮等)减少促进血管收缩，使血压增高。严重高血压对血管壁可造成严重机械性损伤，使局部血管扩张、内皮细胞损伤，进一步促使血管通透性增加、血浆蛋白和纤维蛋白原漏出并进入血管壁挤压和破坏血管壁平滑肌，形成纤维素样坏死，进一步导致组织缺血；另外血压急剧升高，可产生压力性利尿，血容量进一步降低，组织缺血加重，促使缩血管物质产生进一步增多，使血压进一步升高，进而继续加重内皮细胞损伤，形成恶性循环。多种因素参与造成了高血压危象的靶器官损害。
在原发性肾病综合征的治疗过程中，药物也可导致高血压加重，如糖皮质激素(20%的高血压发生率)[26]、钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢素、他克莫司)(23%～60%的高血压发生率[26])。导致高血压的可能机制为[13,26]：糖皮质激素使盐皮质激素受体刺激，促进水钠潴留，交感神经兴奋；使RAAS活化。钙调磷酸酶抑制剂增加血管内皮素-Ⅰ产生，降低NO活性，刺激噻嗪类敏感的钠氯共转运体，使钠潴留等，致血压升高，他克莫司升压作用弱于环孢素。
高血压急症以神经系统受累症状最常见[22,27-28]，主要表现为头痛、恶心、呕吐、精神错乱、烦躁、视物模糊、惊厥发作或昏迷等，可能出现视网膜出血或脑出血、充血性心力衰竭、急性肺水肿、急性肾功能不全、溶血性贫血、血小板减少等。
4 高血压危急症的处理
4.1 原则
对于危及生命的严重急性高血压，需要马上启动短时有效的降压治疗方案。降压原则是快速平稳降压同时保证组织脏器的有效灌注，静脉降压药首选，1～2 d后过渡为口服降压药物，逐渐停用静脉降压药物，予口服降压药长期维持。
4.2 目标
过快过度地降低血压，可导致心、脑、视网膜、肾等血供急剧减少而发生失明、惊厥、心绞痛、肾小管坏死等严重持久的并发症，故2017年美国儿科学会指南[2]对儿童和青少年高血压危象降压目标的建议：在最初8 h内不能超过计划血压下降程度的25%，剩余的在12～24 h下降，短期目标值为大约P95左右。国际小儿肾脏病学会(International Pediatric Nephrology Association，IPNA)[18]建议：高血压危象，6 h血压下降程度不超过计划血压下降程度的1/4，在接下来的24～48 h降至P95左右，第三阶段，增加口服降压药，目标值P95以下。如降压后有脏器缺血表现，降压幅度应更低，在后续1～2周将血压降至逐渐正常水平[27]。
4.3 降压药物选择
静脉降压药物以降压迅速、半衰期短、不良反应较小、不明显影响心脑等血流量为首选。常用的有硝普钠、尼卡地平、拉贝洛尔、艾司洛尔等。有报道的用于新生儿的药物有[18]：硝普钠、拉贝洛尔、艾司洛尔、尼卡地平、伊拉地平、可乐定、肼屈嗪。硝苯地平为短效口服降压药，在无法立即使用静脉降压药前舌下含服，在儿科应用安全有效[27,29]。高血压急症常用降压药物见表2。高血压亚急症可先予口服降压药[13]。
在高血压急症的处理中，需注意的是，有高血压急症患儿建议收住重症监护室进行抢救治疗，在静脉应用降压治疗时建议行有创动脉血压监测(准确、实时)，持续静脉降压药输注比静脉推注更安全些[13]。对于极度烦躁患儿适当镇静。需对神经系统、心脏、肾脏等重要脏器功能进行监测，对可能危及生命的并发症积极支持治疗(如抗惊厥药和心脏药物)。同时注意营养支持。
4.4 维持降压治疗
高血压急症控制后宜逐渐过渡到口服降压药物维持，慢性肾脏病的高血压儿童，血压控制目标各指南略有不同，2015年IPNA《儿童慢性肾脏病高血压管理》[30]、《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[14]均推荐血压控制小于P90。而《中国肾性高血压管理指南2016(简版)》[8]和2016年欧洲高血压协会指南[13]推荐CKD患儿，尤其存在蛋白尿者，建议血压控制应更低，在P50以下。2017年美国儿科学会指南推荐CKD合并高血压，24 h平均动脉压控制<P50比控制在<P90，并发症更少，获益更多[2]。
儿童肾性高血压常用的降压药为：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)、二氢吡啶类钙拮抗剂(DCCB)、噻嗪类利尿剂。ACEI或ARB是最常使用的儿童降压药之一，为儿童肾性高血压的首选药物[2,13-14]，特别是伴有蛋白尿者。发生高血压危象的CKD患儿后续降压通常需要联合用药，常用的方案有[8]：(1)ACEI或ARB DCCB(ACEI或ARB可抑制DCCB引起的RAAS激活和下肢水肿等不良反应)；(2)DCCB 噻嗪类利尿剂[利尿剂可减轻DCCB带来的水钠潴留，内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate，CCR)<30 mL/(min·1.73 m2)时选择袢利尿剂]；(3)ACEI或ARB 噻嗪类利尿剂[有利于控制血压和减少高钾血症等不良反应，CCR<30 mL/(min·1.73 m2)时选择袢利尿剂]。(4)不推荐联合使用ARB和ACEI(肾衰竭、高钾血症、低血压发生风险均增加)。(5)多数难以控制血压的患者可采用ACEI或ARB DCCB 噻嗪类利尿剂组成的三药联合方案。必要时考虑连用第4种降压药，如螺内酯、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂(哌唑嗪)等[8]，需遵循个体化原则选择合适的降压药。常用口服药物见表3[2,13-14,27]。
4.5 原发疾病的管理
原发性肾病综合征在容量负荷明显时，予利尿处理不能有效控制血压时，可以考虑行血液透析或血液透析滤过治疗减轻循环负担，协助降压处理。如仍为大剂量激素治疗阶段，根据原发疾病情况，必要时可考虑联合免疫抑制剂，积极控制原发病，加快激素减量，以减轻对高血压危象治疗的影响，在血压控制不理想时避免大剂量激素冲击治疗。另外在生活中应注意适当限盐、低脂饮食、控制体重、适当运动、保持良好的心态，并在原发性肾病综合征治疗过程中，加强对血压的监测和管理，减少高血压带来的器官损伤。
参考文献（略）
专家简介：王墨
主任医师，硕士研究生导师，英国伦敦大学医学院访问学者。重庆医科大学附属儿童医院肾脏内科主任，内科教研室副主任，国家住院医师规范化培训示范基地教学主任。主要研究方向为儿童肾小球疾病遗传机制、免疫发病机制及儿童尿毒症的综合管理。现任中华医学会儿科分会人文建设委员会副主任委员，中国优生优育学会儿童创伤专委会副主任委员，重庆市医学会血液净化分会副主任委员
重庆市医学会儿科分会秘书、肾脏学组副组长、罕见学组副组长，中华医学会儿科学分会16届肾脏学组委员，中华医学会儿科学分会全科学组委员，中国医师协会儿童血液净化专家委员会委员，《临床肾脏病杂志》编委，《Frontiers Psychiatry》审稿人。
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