帕金森病（Parkinson's disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大世界神经退行性疾病，其病理生理学特点是黑质多巴胺能神经元受损，以及存活的神经元内含有异常磷酸化的α-突触核蛋白的包涵体。2003年，Braak H和他的同事提出了PD的病理分期，该分期认为病理性突触核蛋白可以像朊蛋白一样不断侵犯邻近的正常组织。这就意味着在运动症状出现前几年就存在着广泛的非运动症状，即外周自主神经参与了早期帕金森病的发展。目前，帕金森病（PD）的诊断以临床标准为基础，要求存在运动迟缓，同时至少还有一种运动症状，如震颤、僵硬或姿势不稳。自患者出现第一个帕金森病的非运动症状到符合当前PD诊断标准这一潜伏期可从5y至20y不等，称为PD的前驱期。在这一阶段，患者已经出现PD的神经退行性症状或体征，但尚不符合当前的诊断标准。因此，这一阶段往往容易被忽略或误诊，但这一时期为早期诊断、病理生理研究以及疾病改良治疗提供了机会，从而可能减缓或预防帕金森病运动症状的发生。近年来，关于早期PD的研究不断深入，包括临床运动和非运动症状、液体及组织等生物标记物、遗传易感性因素和神经影像学成像等。本文将对前驱期帕金森病的临床表现、辅助检查及生物标志物等做一综述，以加深对其理解，这将有助于帕金森病的早期诊断及改良治疗从而减缓PD临床后期所造成的照料者负担。
01
临床表现
1.1 非运动症状
尽管1817年，James已经强调了PD早期阶段的非运动症状（non-motor symptoms，NMS），但直到90年代末，随着其临床相关性不断扩大以及病理生理机制进一步明确，NMS才进一步引起人们的兴趣。在最近的一项关于前驱期PD的非运动症状研究中表明有90.3%（共纳入154例前驱期PD患者）的患者存在早期非运动症状，并且存在明显的性别差异：男性患者主要表现为性功能减退、健忘及梦境重演；女性则主要为体重减轻及焦虑。
1.1.1 嗅觉减退
嗅觉减退往往是前驱期帕金森病最早出现的非运动症状之一。大约80%的PD患者均会出现早期嗅觉减退，这也从侧面证实了BraakH提出的关于早期嗅球出现路易小体（Lewy小体）的假说（Braak 1期），因此有研究认为嗅觉障碍可作为帕金森病早期筛查和诊断的依据。在一项大型人群前瞻性研究——檀香山亚洲老龄化研究（HAAS）中证实嗅觉障碍会增加罹患PD的风险，这一标记物在特发性快速眼动期睡眠行为障碍（idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD）患者中可以更早（5y甚至更长时间）预测路易体谱系疾病的发生。此外，有一些研究认为嗅觉减退可能会发生变化，甚至恢复正常。综上所述，嗅觉减退是前驱期帕金森病重要的临表现之一，但对其进行持续的重新评估也是十分必要的。
1.1.2 便秘
便秘是帕金森病非运动症状中被研究最多的症状之一，并且普遍存在于前驱期PD患者中，其中以女性和老年患者居多。檀香山亚洲老龄化研究（HAAS）是最早报道便秘与帕金森病间风险相关性的研究之一，其随访人群长达24y以上，发现在诊断为帕金森病前平均12y即存在便秘，即便秘与未来患帕金森病的风险高度相关。这一相关性同样在其他研究中得到证实，在一篇Meta分析中表明：与没有便秘的人相比，便秘患者罹患PD的风险增加了2.27倍，并且这种高风险在诊断前10y至20y持续存在。甚至确诊PD前20y便可在整个胃肠道中检测到病理性α-突触核蛋白包涵体的沉积，同时，这也进一步支持了Braak H提出的分期模型（Braak1期）。故而，便秘可能是最早识别前驱期帕金森病的症状之一。并且，便秘被纳入了两个帕金森病前驱诊断的研究标准，作为未来帕金森病发展的危险因素之一。
1.1.3 快速眼动睡眠行为障碍
快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是一种以肌肉张力丧失和梦境行为异常为特征的异常睡眠状态，从而导致不良梦境及剧烈运动表现。虽然RBD是PD常见的非运动症状之一，但由于患者处于睡眠状态或者对该症状认识不足，因此患者常常不清楚自己的症状，故而对其床伴的问诊显得尤为重要，甚至可行多导睡眠监测以获得更为客观的证据。RBD可分为特发性（iRBD）和继发性RBD。iRBD近年来受到越来越多的关注，并且认为iRBD是神经退行性疾病发生的前兆，包括帕金森病，多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）和路易体痴呆（dementia Lewy bodies，DLB）。Vilas等在9例iRBD患者中检测到其中8例患者存在a-突触核蛋白聚集体。同时，另一项研究表明，94%的RBD患者（伴有或不伴有神经退行性疾病）的大脑中均存在a-突触核蛋白沉积。以上研究均证实了RBD的发生与a-突触核蛋白沉积有密切关系。随着对PD与RBD研究的不断深入，不少学者认为RBD患者更多表现为强直-少动型，并且伴有更为严重的NMS，甚至，RBD与PD间隔时间越短认知功能可能越差。经多导睡眠图（polysomnogram，PSG）证实的RBD与其他前驱期表现（如嗅觉丧失和便秘）相比具有更强的预测力和特异性。因此，RBD可作为前驱期帕金森病最强的特征性表现，并且可能成为预测疾病严重程度的潜在临床症状。
1.1.4 焦虑与抑郁
焦虑与抑郁是帕金森病诊断前后十分常见的症状。研究表明，在PD诊断前，焦虑在病例组与对照组的发生率分别为19%和11%，抑郁分别为23%和15%。抑郁发生的潜在机制可能是多种神经递质功能障碍引起的，包括多巴胺（黑质神经元）、5-羟色胺（中缝核）和去甲肾上腺素（蓝斑）。这意味着中缝核和蓝斑在Braak 2期受累，即表明抑郁是PD前驱症状，可能在运动症状出现前20y便已存在。抑郁症状会影响PD患者的生活质量，包括加重其运动症状、加速疾病进展甚至影响其认知功能等，故而早期应通过量表进行筛查并长期随访阳性患者，必要时给予患者对应治疗，以提高其生活质量，甚至预防不良事件的发生。并且，焦虑与抑郁会与帕金森病的运动症状相互促进，导致疾病的运动症状进一步加重。因此，早期识别这一非运动症状是十分重要的。
1.1.5 日间过度嗜睡
日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指日间觉醒期间无法维持清醒和警觉状态，导致在不恰当的时间出现无法控制的或无意识的睡眠状态。根据Braak假说，在PD的运动前阶段已经出现了脑干及中脑等的结构变化，这提出了不同的睡眠障碍可能在疾病早期就已经出现的假设。EDS可以通过Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）进行诊断。在一项纵向研究中表明，白天存在难以抑制困倦的人，未来患帕金森病的相对风险达3倍以上。同时，EDS的发生率会在PD确诊前5y内有所升高，甚至与疾病的进展相关。另有研究认为EDS与iRBD密切相关，并且是iRBD患者较早转换为帕金森病的风险因素。因此，EDS可能是PD的一个独立前驱症状。
1.1.6 勃起功能障碍
勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）属于自主神经功能障碍其中之一，是一种自主性症状，很少有研究记录其在PD中发生的相关方面。有两项研究评估了勃起功能障碍作为PD前驱症状的标志：这两项研究均认为ED会增加罹患PD的风险，但相对风险有所差异，分别为3.8与1.17。并且，ED不仅仅存在于PD患者中，而在老年男性中普遍存在，因此，其作为PD的前驱症状特异性较低。但由于勃起功能障碍可通过问卷调查获得，因此也可作为一种筛查手段。
1.1.7 排尿功能障碍
有两项病例回顾研究发现，存在排尿功能障碍主诉的患者后期发生PD的风险更高，其中一项研究的相对风险为2.3，另一项研究的优势比为1.9。但由于年龄较大的患者存在前列腺肥大及压力性尿失禁，导致泌尿系功能障碍在男性与女性中都比较常见，故而尿功能障碍作为前驱帕金森病的特异性较低。但其与ED相似可作一种早期筛查。此外，在近期一项关于PD前驱期非运动症状的研究中认为前驱胃肠道症状和泌尿症状与姿势步态异常型（postural instability/gait difficulty，PIGD）表型显著相关。
1.1.8 体位性低血压
体位性低血压（orthostatic hypotension，OH）是神经内科一种常见的症状，其原因可为神经源性的，称为神经源性体位性低血压（neurogenic OH，nOH），也可为非神经源性所致。神经源性体位性低血压是由于自主神经系统受损所致，可经过临床综合评估后，再通过对卧立位血压下降的定量评估进行确认。另外，有研究报道体位性低血压是PD和MSA患者进展性残疾和死亡的重要危险因素。现MDS研究标准认为nOH是前驱PD的重要特征之一。
1.2 运动症状
帕金森病是一种缓慢进展的疾病，诊断时必须达到“阈值”才可，那么在诊断PD之前，必然存在轻微的运动症状。足球运动员RayK便是一个很好的例子，其在1992年被诊断为PD，但在明确诊断前14y他已经存在单侧手臂的摆臂减少。故而，评估前驱帕金森病的轻微运动改变也是十分必要的。
1.3 液体及组织生物分子标志物
在PD诊断前阶段，除了运动和非运动症状外，体液也常被认为是PD早期潜在的生物标志物。因此，与α-突触核蛋白聚集相关的生物标志物可能有助于早期PD的诊断。在外周组织及体液中均可检测到α-突触核蛋白的聚集，包括脑脊液、血液、胃肠道及皮肤等中均可检测不同的生物标志物。
1.3.1 脑脊液
神经突触中异常α-核蛋白的聚集在帕金森病的病理生理机制中起着重要作用。而α-突触核蛋白的表达形式主要有两种：一种在神经元中主要以胞浆蛋白的形式表达，另一种则以寡聚磷酸化形式表达。由于其表达方式使其可进入细胞外间隙，故而可在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中检测到α-突触核蛋白。但关于脑脊液中突触核蛋白表达的高低却有截然相反的结果。而Mollenhauer最近利用帕金森病进展期标志物（PPMI）数据库中CSF的数据进行了一项关于脑脊液α-突触核蛋白的长达36m的纵向研究展现出令人兴奋的结果，该研究表明α-突触核蛋白在疾病早期降低，甚至先于PD的运动症状，而其降低则与疾病进展无关，因此不能反映正在进行的多巴胺能神经退行性变。
同血液一样，脑脊液中也存在DJ-1蛋白。一项将PD患者与对照组（健康个体和阿尔兹海默病患者）进行比较的研究发现，脑脊液中DJ-1对PD的敏感性和特异性分别为90%和70%。但这一标志物尚未在PD前驱期进行大规模研究，因此脑脊液代谢组学也是一个有前途的领域。
与此同时，神经丝轻链（neurofilament light chain protein，NFL）在PD前驱期的研究中也受到越来越多人的关注。在最近的一篇研究中，Oosterweld等发现脑脊液和血清中NFL水平与脑脊液α-突触核蛋白种类在不同神经退行性疾病中水平不同，可作为鉴别帕金森病与其他对照组的生物标志物。
1.3.2 血液
血浆中同样存在α-突触核蛋白水平的改变，有研究发现，与对照组相比，PD患者血浆α-突触核蛋白水平升高，其敏感性为53%，特异性86%，而此项结果却未能在同一研究队列中得到验证，这可能与测定技术有很大关系。
血尿酸，在数十年前的研究中就已经发现PD患者的血尿酸水平低于对照组，并且与PD发病风险和PD疾病进展呈负相关。在后期的大型前瞻性研究中同样证实男性低尿酸水平与帕金森病的高风险相关，并且被列入了MDS前驱帕金森病研究标准的风险标志物之一。
血液或脑脊液生物标志物尚未达到足够的敏感性或特异性，甚至未被广泛接受作为临床PD的诊断标志物，该领域仍值得广泛探索并进行大规模人群前瞻性研究，为PD的早期诊断提供更有价值的线索。
1.3.3 胃肠道、皮肤、下颌下腺
虽然帕金森病需要通过尸检来明确诊断，但越来越多的证据表明，某些病例可以通过对外周组织活检来诊断。2016年丹麦的一项病理研究发现，在活检后平均7y发展为PD的患者中，胃肠道标本提示有更多的α-突触核蛋白的沉积。在PD患者的尸检中发现下颌下腺中α-突触核蛋白聚集量最高，其次依次为食管下段、胃、小肠、结肠和直肠。在两项临床研究和最近的一项关于PD患者的下颌下腺活检研究中表明，正常对照组中α-突触核蛋白的染色阳性率较低，这表明此项标记物可能具有良好的特异性。在过去的一年多里，同样成功地在三个iRBD队列患者的皮肤活检中检测到了病理性突触核蛋白的沉积。皮肤组织容易获得，风险很低，目前研究已经表现出令人振奋的结果。
总而言之，通过外周组织活检来明确前驱期PD诊断的研究不断进展，并展露出一定的特异性，表明外周组织活检作为前驱PD诊断的生物标志物具有其预测价值。但由于活检部位、手段及方法的限制导致研究结果表现出一定的差异性，故而大规模的队列研究仍是十分重要的。
1.4 遗传标志物
随着基因检测技术的不断进步与成熟，大量研究证实遗传因素在帕金森病的发病机制中起着重要作用。PD按遗传方式可分为家族性与散发性，其中散发性发病比较常见。PD常见的单基因突变包括：SNCA、LRRK2及VPS35基因的常染色体显性突变和Parkin及PINK1基因的常染色体隐性突变。由于携带LRRK2基因突变的患者起病年龄较晚，故而其在前驱期帕金森病的相关研究中具有重要意义。
富亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）基因在犹太人种和阿拉伯人种中突变频率较高，但在中国人群中比较少见。在该基因的不同突变中，G2019S是世界上最常见的突变，占散发性帕金森病患者的1%，占家族性帕金森病患者的4%。LRRK2连锁帕金森病（LRRK2-PD）呈常染色体显性不完全外显性遗传，在80岁时，G2019S的外显率在30%到80%之间。不同的研究表明在LRRK2G2019S病例中从无症状携带者至发病的累积风险不同，这一现象的出现与年龄显著相关。同时，LRRK2-PD患者的临床运动症状很难与特发性PD患者区分，并且目前还没有敏感的检测方法可以确定哪一类人更容易患上这种疾病。但由于LRRK2-PD的临床表现特征，其仍可作为研究前驱前帕金森病的高风险队列。
葡萄糖脑苷酶（GBA）的杂合及纯合突变与PD的发病显著相关，其可使患PD的风险增加20-30倍，并且这种突变的外显率似乎很高。GBA突变携带者患帕金森病的风险可能会随着年龄的增长而增加，据相关文献报道，在60岁时其患PD的发病率为13.7%，80岁时为29.7%，因此确定该人群中PD表达的个体风险对早期帕金森病的诊治具有重要价值。
1.5 影像学检查
1.5.1 黑质超声
在帕金森病中，黑质（substantia nigra，SN）在经颅多普勒超声（transcranial sonography，TCS）中呈异常高回声，且黑质回声信号不会随着疾病进展而发展，因此被认为是一种PD风险标记物。虽然目前SN高回声的病理生理学基础尚不完全清楚，但相关组织学研究表明，这一现象与铁和铁蛋白含量以及神经黑色素减退与小胶质细胞的活化减少有关。据相关文献报道，82%的PD患者均存在SN高回声，而在健康对照组中则只有23%。2013年Berg D和他的同事发现存在SN高回声的人发生PD的相对风险（RR）是对照组的21倍。在LRRK2基因队列中，同样发现了SN高回声的高发生率。且黑质超声与其他影像学检查相比具有简易、成本低等优点，其作为前驱期的研究具有重要意义。
1.5.2 核磁共振成像
过去认为帕金森病患者的MRI表现不具有特征性，然而随着技术的进步，核磁共振成像在PD的早期诊断中有了长足的发展。核磁共振敏感加权成像（SWI）利用组织间磁敏感率差异进而形成图像对比，早期PD患者的SWI上存在“燕尾征”（即黑质小体-1高信号消失），其诊断率可以达到96%。这一结论在iRBD患者中得到了证实。一项前瞻性的队列研究发现，在SWI上存在“燕尾征”的患者，经随访后发现有4例发展为PD，而扫描正常的7例患者无一人发展为PD，这证实了核磁共振成像作为PD早期影像学诊断的强大潜力。神经黑色素主要存在于黑质和蓝斑的神经元中，通过神经黑色素MRI可以发现，PD早期存在神经黑色素信号的丢失，并且其减低程度与疾病严重程度和运动评分有关，但这一指标作为早期诊断标准仍需要研究。另外，扩散张量成像和静息态功能成像均是十分有潜力的影像技术。
1.5.3 多巴胺能成像
正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可以测量从黑质到纹状体的多巴胺能神经支配。在诊断PD时，可以看到壳核的多巴胺能神经支配减少了30-60%，这意味着在达到PD诊断标准前即帕金森病前驱期应该存在较为轻微的损失。Iranzo A和他的同事在2010年首次提出多巴胺能成像可以作为一种神经影像标志物来预测帕金森病，其通过iRBD队列研究证明了这一观点。同时，这一结论也在另一个RBD队列中得到了证实。在帕金森高危综合征研究（PARS）中，通过对嗅觉减退患者进行多巴胺能SPECT扫描发现其中有21例患者（13.8%）结果异常，4y后，有14例患者转化为PD（67%），而扫描结果正常的患者中只有3例（2.8%）转化为PD。到目前为止，根据PARS研究的估计，多巴胺PET/SPECT技术是最有价值的神经成像检查（相对风险=17），其对前驱PD的预测价值仅次于RBD。
多巴胺能成像技术可能会被包括在未来的神经保护试验中，一旦神经保护性治疗变得可行，它可能会成为寻找前驱PD患者的客观证据。
02
总结
前驱期帕金森病的生物标志物已经被广泛研究，并且被认为是早期诊断PD的高风险标志。近年来越来越多的生物标志物被不断的提出和证实，且各种标志物具有其独特地预测的能力和提前期，这为早期帕金森病的识别与神经保护治疗带来了新的希望。目前大部分非运动症状已经被证实与PD的发病高风险相关，甚至与不同的临床表型密切相关，但关于影像学、基因以及其他体液标志物的领域还需要广泛和深入的探索。各种标志物在不同的研究中往往表现为不同的准确性，这就给了我们很大的启示：研究队列的选择，标本的采集，客观定量的测量标准对诊断准确性极其重要。
中风与神经疾病杂志 2022年5月第39卷第5期
作者：姜林秀（山西医科大学）田玉玲（山西医科大学第一医院神经内科）
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