苯甲醇作为抑菌剂存在于多个已上市的注射剂，甚至是静脉给药制剂中。然而苯甲醇作为静脉制剂辅料存在一定的安全性风险：
1）溶血作用，注射部位常发生青紫；
2）中枢神经系统毒性，引起头晕、头痛、视力模糊等；
3）对新生儿毒性，苯甲醇及其中间代谢物不能及时代谢和排泄，易进入脑内，导致中毒甚至死亡。（苯甲醇毒副作用，黄一方，《广后医学》1990年第3期）
毕殿洲老师主编的第四版《药剂学》第272页阐述了注射剂中需加抑菌剂的三种情况：
1）多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；
2）用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射液；
3）低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。书中还特别强调“供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂”。
现列举几个已上市静脉注射剂品种，探讨使用苯甲醇作为抑菌剂的原因。
作者|金雪锋
丽珠医药集团股份有限公司
审核|程增江
同写意论坛发起人
壹
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Methylprednisolone sodium succinate for injection）
1959年5月，美国FDA批准SOLU-MEDROL®上市，本品可静脉、肌肉注射，或静脉滴注给药，临用前用附带的稀释液或含苯甲醇的抑菌水复溶，并在48小时内使用。
本品说明书中明确苯甲醇的作用为抑菌剂，其可能原因是“在48小时内使用”相关。英国上市的Solu-Medrone®，说明书中并未提及苯甲醇，但要求复溶后立即使用。
贰
复合葡萄糖酸钠铁注射液
（Sodium ferric gluconate complex in sucrose injection）
1999年2月，美国FDA批准Ferrlecit®上市，本品5mL含45mg苯甲醇，可静脉滴注或静脉缓慢注射给药。Ferrlecit®在美国上市之前，已有近40年的使用历史。该产品的制备工艺较复杂，简单表述为：首先由氯化铁和碱化剂形成多核铁氢氧化物，然后在蔗糖溶液中与葡萄糖酸钠反应生成葡萄糖酸钠铁复合物，最后与适量抑菌剂混合后用水稀释至适当体积得注射液。本品2011年版美国说明书揭示其有安瓿和玻璃注射剂瓶两种包装形式，但尚未有公开资料明确表明其采用终端灭菌工艺（过度杀灭法）。因此，本品加入苯甲醇作为抑菌剂可能与其工艺灭菌不完全，无法充分保证安全相关。
叁
苯磺顺阿曲库铵注射液（Cisatracurium besylate injection）
1995年12月，美国FDA批准ABBVIE苯磺顺阿曲库铵注射液上市，商品名NIMBEX®，有10mg/5mL、20mg/10mL以及200mg/20mL三种规格，仅用于静脉滴注给药。20mg/10mL规格用于多剂量给药，因此含0.9%的苯甲醇作为抑菌剂；而其它两个规格为单次给药形式，不含抑菌剂。
肆
咪达唑仑注射液（Midazolam injection）
美国上市有不含苯甲醇及含苯甲醇作为抑菌剂的两类产品。以HOSPIRA的产品为例，不含抑菌剂的制剂规格有2mg/2mL、5mg/1mL，含抑菌剂的制剂规格有10mg/10mL、25mg/5mL、50mg/10mL。比较可知，不含抑菌剂产品的体积均较小，因为说明书强调为“Single-dose”使用；而含抑菌剂的产品说明书并未强调单次使用。另外，该产品说明书揭示“Titration to effect with multiple small doses is essential for safe administration.”，因此，不含抑菌剂的小规格形式更有优势。不含抑菌剂的产品分别在2002年（HOSPIRA）、2010年（SAGENT AGILA LLC）、2014年（FRESENIUS KABI）于美国上市，晚于含抑菌剂规格产品上市时间。
以上几个案例说明静脉注射剂使用苯甲醇可能有两个原因：
1）临床用药特点；2）制剂工艺局限。
对于创新药而言，应通过处方和工艺的优化，尽量避免抑菌剂的使用；而对于仿制药，尤其对于制备工艺历史较悠久的原研药品的仿制，假如药品最终可以实现终端灭菌，应如何斟酌、取舍抑菌剂（苯甲醇）的使用呢？
不久前，同写意药物制剂微信群对此展开激烈讨论。
有专家认为：通常作为抑菌剂的苯甲醇、苯甲酸也有显著的增溶和其他作用，不能单一认为注射剂里的苯甲酸就是抑菌作用；静脉注射剂可以含有抑菌剂（需有充分依据）；在美国，仿制注射剂一般要求与原研药有相同种类和数量的辅料成分。
另有法规专家观点：近十年上市的静脉制剂含苯甲醇的情况已经不多。根据品种不同，可能不完全一样。
1）较早上市的品种，由于历史局限性，研究不够充分，加入抑菌剂，因此，仿制品可以通过优化处方和工艺控制，不加抑菌剂可以达到同样效果；
2）此外，“抑菌剂”可能有其他方面作用，需要具体问题具体分析；
3）由于注射剂仿制一般直接批准生产，因此处方的不同要慎重，有可能导致药效的不同，因为原研经过大临床验证，即使不是最佳处方，但是有临床数据支持。
2016年12月FDA颁布的指导原则ANDA Submissions -- Refuse-to-Receive Standards Rev.2中提及：肠外制剂通常必须与参比制剂含有相同的非活性成分，并且浓度也要一致；然而，对于某些非活性成分（如抑菌剂、缓冲剂及抗氧剂等）允许发生改变。申请人需要深入研究这些差异，并且提供依据显示这些差异不会影响产品的安全性和有效性。（Parenteral drug products generally must contain the same inactive ingredients and in the sameconcentration as the RLD.44 However, specific changes (from the RLD drug product) are permitted for certain inactive ingredients (i.e., preservatives, buffers, and antioxidants), which are considered exception inactive ingredients. Applicants should identify and characterize the differences and should submit information demonstrating that the differences do not affect the safety or efficacy of the proposed drug product.）
在不久前国家药品神评中心发布的已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）中要求“注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。”但同时也指出“申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。”这一原则与FDA颁布的指导原则一致。
很有意思的是，以上例举的美国上市产品，大多数仿制药均与参比制剂同样添加了苯甲醇。
综合以上情况，在考虑仿制品中是否去除苯甲醇时，首先要明确其在处方中的作用，了解产品的临床使用特点；对于先前因制备工艺局限而使用苯甲醇作为抑菌剂的产品，可经过充分研究，优化处方和工艺策略，将其去除。
同写意
致谢：感谢徐坚、尹莉芳、潘卫三、康震等老师和专家提供案例并给出指导意见。
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