年度盘点
2017年是肿瘤学领域成果丰硕、观念更新的一年。美国食品与药物管理局（FDA）批准程序性死亡受体-1（PD-1）抗体pembrolizumab（派姆单抗）的适应证为只要存在错配修复缺陷或微卫星不稳定性的实体瘤即可应用, 不需考虑肿瘤的原发器官。此外，两类嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）治疗药物先后在美国上市，为血液肿瘤和淋巴瘤的治疗提供了更有希望的选择。
卵巢癌方面继续在靶向治疗领域有值得关注的研究结果发表；BRCA及同源重组通路（HR）相关基因的研究更深入；手术相关的争议问题也有大型III期随机分组研究的结果为临床治疗提供新的依据。
01
靶向治疗
二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂在卵巢癌，尤其是BRCA1/2突变或同源重组缺陷肿瘤中的作用得到进一步肯定。2017年美国妇科肿瘤学年会（SGO）上报道了奥拉帕尼作为铂敏感复发卵巢癌化疗有效后维持治疗的III期随机对照研究——SOLO2的结果。研究组与安慰剂组的无进展生存期（PFS）分别为19.1个月对5.5个月（P<0.0001），再一次验证了该药在BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者中的作用。此外，作为次要终点的再次治疗后PFS等指标的结果也表明，奥拉帕尼组长于对照组，提示奥拉帕尼进展后未影响再次治疗的效果。
在继奥拉帕尼和rucaparib获得美国FDA批准之后，2017年3月美国FDA又批准niraparib作为复发卵巢癌含铂化疗获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后的维持治疗。Niraparib是口服的PARP-1和2的抑制剂，300 mg口服每天一次。2016年10月的欧洲肿瘤内科大会（ESMO）上报告了该药的III期研究——NOVA研究结果。NOVA研究以含铂化疗后获得CR/PR的铂敏感复发卵巢癌患者为研究对象，根据BRCA1/2胚系突变（gBRCA）状况分为突变阳性队列（gBRCA）和无突变队列（non-gBRCA）。每个队列的患者按照2:1的比例分为niraparib组或安慰剂组进行维持治疗，治疗持续到肿瘤进展或者副反应不能耐受，最终比较两组患者PFS的差异。结果表明，无论是在gBRCA队列还是non-gBRCA队列中，niraparib组的PFS均长于安慰剂组，分别为21.0 个月对5.5个月（HR=0.27，95%CI为0.17～0.41，P<0.001）和9.3个月对3.9个月（HR=0.45，95%CI 为0.34～0.61，P<0.001）。其中gBRCA队列的niraparib组PFS额外获益最大，达15.5个月。
三种PARP抑制剂目前获批的适应证均为复发卵巢癌，有复发化疗有效后的维持治疗，也有作为复发后的治疗用药。虽然奥拉帕尼和niraparib的适应症中都没有局限于BRCA1/2胚系突变阳性的患者，但是上述药物的研究结果均表明，BRCA1/2突变或HR缺陷者的疗效更佳。在常见副反应方面，三个药物比较类似的是乏力、恶心等，血液学毒性方面奥拉帕尼和rucaparib更需关注血红蛋白的变化，niraparib 3～4度血小板降低的发生率为33.8%。Rucaparib还有约10%的患者发生转氨酶升高。
贝伐珠单抗作为首个获批用于卵巢癌的靶向药物，仍在卵巢癌领域进行了不断的尝试。在卵巢癌的一线治疗以及复发后的治疗中贝伐珠单抗都有改善PFS的意义，但在新辅助化疗中增加贝伐珠单抗的作用如何有待评价。2017年ASCO的5508号报告探讨了贝伐珠单抗在新辅助化疗中的作用：GEICO 1205/NOVA TRIAL晚期卵巢癌新辅助化疗中±贝伐珠单抗（Bev）的II期随机研究。这是一项开放性、多中心II期研究，以晚期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、拟行NAC和间隔减瘤术（IDS）的患者为研究对象。随机分为两组：常规化疗组（紫杉醇联合卡铂）为对照组；试验组在化疗的基础上联合Bev 15 mg/kg，至少3周期。术后两组患者都要再接受3个周期的化疗 Bev，之后Bev维持治疗15个月。共68例患者可评价疗效，结果显示两组IDS时完全切除率没有差异，两组的中位PFS均为20.3个月。虽然Bev组比对照组严重（3～4级）不良事件的发生率更低（69.7%对42.9%，p=0.026），但Bev组仍有1例G3的肠道阴道瘘、1例G3的肠道皮肤瘘、1例G3 的深静脉血栓、1例G2的出血、1例G1的伤口裂开。研究者认为，Bev用于NAC是可行的，但PFS两组没有差异，Bev在卵巢癌新辅助治疗中的价值有待进一步研究。
另外一种抗血管药物cediranib[口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3的小分子抑制剂]用于铂敏感复发卵巢癌也获得良好疗效（ICON 6研究）。该研究在2017年ASCO大会以口头发言的形式进行了报告（编号5506）。ICON 6的研究设计与贝伐珠单抗的OCEANS研究和GOG213研究有相似之处，都是以铂敏感复发卵巢癌为研究对象，分为试验组和安慰剂对照组，试验组的cediranib也是在化疗期间应用及化疗结束后作为维持治疗。结果显示试验组的PFS比安慰剂组长2.3个月（P<0.0001），中位OS的差异没有统计学显著意义，分别为19.9个月（95%CI：17.4～26.5）和27.3个月（95%CI：24.8～33.0，HR为0.85，95%CI：0.66-1.10，P=0.21）。这样的结果和贝伐珠单抗的研究结果也相似，说明抗血管治疗药物联合化疗给铂敏感复发卵巢癌患者的PFS带来一定程度的延长。
02
BRCA1/2与HR通路
随着PARP抑制剂在卵巢癌中的应用不断深入，我们越来越认识到BRCA1/2和HR通路与卵巢癌的预防、发生、预后和治疗等方面息息相关，尤其是BRCA1/2基因突变状态也是卵巢癌的预后指标之一，有突变者预后好于无突变者，BRCA2突变者好于BRCA1突变者。除了BRCA1/2基因以外，HR通路的其他基因变化也可导致HR功能障碍，但是否可以作为预后指标尚不清楚。2017年11月30日在线发表在《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）上的文章（doi：10.1158/1078-0432）表明，HR突变状态也与预后相关。研究利用GOG 0218研究的患者资料，对1195例患者的血液和/或肿瘤组织DNA进行二代测序，结果发现25.7%（307例）患者存在HR突变，与无突变者相比，非BRCA但有HR突变者的肿瘤进展和死亡风险都更低（PFS HR=0.73，P=0.01;OS HR=0.67，P=0.007）。但是突变状态与贝伐珠单抗的疗效没有相关性。
BRCA1/2基因胚系致病突变携带者发生卵巢癌的风险明显升高已经成为公认的观点。除了突变以外，甲基化也是导致BRCA1/2功能失活的原因之一。甲基化属于表观遗传学范筹，在不改变DNA序列的前提下也可导致基因表达的变化，而且DNA甲基化也可以遗传。既往对BRCA1/2突变导致卵巢癌乳腺癌发病风险增高的研究很多，但是甲基化是否也可以导致卵巢癌的发病风险升高的探讨较少。今年《内科学年鉴》（Ann Intern Med）（IF:17.14）上发表的文章表明正常组织BRCA1甲基化也会增加卵巢高级别浆液性癌的发病风险（doi：10.7326/M17-0101）。该研究来自挪威，历时20余年完成。从1993年起收集病例，第一部分初始研究中包括934例卵巢癌患者和1698名健康对照，在验证部分研究中包括607例卵巢癌和1984名对照。研究采用甲基化特性PCR的方法检测外周血白细胞BRCA1基因启动子区甲基化的情况。结果表明，无论初始研究还是验证研究队列中，卵巢癌患者甲基化的频率明显高于对照组（6.4%对4.2%，年龄校正OR=1.83）。亚组分析表明这种差别仅存在于高级别浆液性癌中，而非低级别浆液性癌或其他非浆液性癌中。研究者指出，正常组织中BRCA1甲基化的存在可导致发生卵巢高级别浆液性癌的风险增加。这项研究结果提示，在卵巢癌高危人群的筛查中，除了关注BRCA1/2基因的突变状况，也应考虑其甲基化的情况。
03
手术
手术是治疗卵巢癌的重要手段之一。初次肿瘤细胞减灭术后残存肿瘤的大小是公认的影响预后的指标。到目前为止，对于临床评价（术前影像学检查及术中探查）无淋巴结转移的晚期卵巢癌，术中获得肿瘤肉眼完全切除后，是否需要系统清扫盆腔及腹主动脉旁淋巴结，尚无I类证据给予明确的答案。
2017年ASCO大会汇报的5500号报告是来自德国AGO领导的妇科肿瘤组内的一项前瞻性随机研究。以新诊断的FIGO分期为IIb～IV期、术前和术中评价淋巴结阴性、术中获得肉眼完全切除者为研究对象，术中被随机分为行系统盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术（LNE）组（n=323）和不行淋巴结清扫术（no-LNE）组（n-324），主要终点指标是OS。结果表明，LNE组中位切除的淋巴结数目是57个（盆腔35个，腹主动脉旁22个），56%的患者有淋巴结的镜下转移。术后接受紫杉醇铂类化疗的比例在no-LNE组和LNE组分别为85%和80%，没有显著差异。no-LNE组和LNE组的预后相当，OS分别为69个月和66个月（HR=1.06，95%CI: 0.83～1.34，P=0.65），中位PFS均为26个月。而LNE组的手术时间比no-LNE组长64分钟（352分种对288 分钟），中位失血量更大（650 ml对500 ml），输血率更高（67%对59%）。另外，严重术后并发症发生率也更高（如：二次开腹率12.1%对5.9%，术后再住院率8.0%对3.1%，术后60天内死亡率3.1%对 0.9%）。基于上述研究结果，研究者认为对于获得肿瘤肉眼完全切除、术前术中评价无淋巴结转移的晚期卵巢癌患者，即使是切除淋巴结的患者中有56%病理证实有淋巴转移，系统的盆腔及腹膜后淋巴结清扫既不能改善总生存期，也不能延长PFS。而且LNE组的术后严重并发症及死亡率均高于no-LNE组。因此，建议在临床评估无淋巴结转移且获得肉眼完全切除的患者中没有必要性系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术。
2017年中卵巢癌的研究进展还有很多。从基础研究到药物的临床试验，这些大型研究结果对于我们预防、治疗卵巢癌进一步提供了可参考的依据，将有助于逐步改善卵巢癌患者的生存时间和质量。
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