2022 SGO举办的女性肿瘤年度会议在3月18日-21日以线上线下结合的形式隆重召开。替雷利珠单抗RATIONALE 209研究，即免疫治疗用于既往经治MSI-H/dMMR妇瘤亚组的疗效和安全性结果在本次大会上公布。这是首个发布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者使用PD-1单抗治疗数据的研究。并且，NMPA在2022年3月11日批准替雷利珠单抗用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应症上市申请。替雷利珠单抗成为中国首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗。本文特邀主要研究者北京大学肿瘤医院高雨农教授对此研究数据进行介绍和解读。
北京大学肿瘤医院妇科主任 主任医师
中华医学会妇科肿瘤学分会 常委
中国抗癌协会妇科专业委员会 常委
北京医学会妇科肿瘤学分会 常委
中国老年学和老年医学学会妇科分会 常委
中国医促会妇产科学会 副主任委员
中华医学会老年学会 委员
中国妇产科临床 编委
中国癌症研究 编委会委员
肿瘤研究与临床 编委会委员
妇科肿瘤三大癌种（宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌）中国年发病人数总计24.6万人，年死亡人数总计11.3万人，位居女性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌，是威胁女性健康的一大因素。在发达国家，子宫内膜癌发病率高于宫颈癌和卵巢癌，而在中国这样的发展中国家，宫颈癌发病率高于子宫内膜癌高于卵巢癌。随着医药疫苗的普及经济水平的提高，宫颈癌的发病率将逐年降低，而子宫内膜癌的发生却逐年增加。
在妇科肿瘤的发病中关键的遗传因素之一是Lynch综合征，也就是错配修复基因缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）,Lynch综合征的表现为结直肠癌、子宫内膜癌的患病风险增加，在80岁前女性患子宫内膜癌风险为21.0~57.0％，患卵巢癌风险为10.0~38.0％。除了遗传性的Lynch综合征， dMMR也发生在肿瘤细胞中，是肿瘤生长的关键因素，表现为微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high, MSI-H）。这一类MSI-H/dMMR肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷以及更多的免疫细胞浸润，呈现出“免疫热肿瘤”的微环境状态，是适合接受免疫治疗的优选人群。
RATIONALE-209研究:替雷利珠单抗用于MSI-H/dMMR妇科肿瘤亚组数据
研究设计：
RATIONALE-209研究是一项旨在评估替雷利珠单抗单药用于治疗既往经治、局部晚期、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性的单臂、开放标签、多中心II期研究，该研究在中国26家中心开展。主要研究终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准1.1 版评估的客观缓解率（ORR）， 次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性等。
患者基线：
RATIONALE-209研究从2018年9月至2021年7月共纳入80例患者，其中75例患者纳入可评估疗效分析集。其中本次SGO公布的妇瘤亚组安全性分析集包括17例患者，其中包括15例子宫内膜癌，1例宫颈癌及1例卵巢癌。患者中位年龄为55.0岁，100%患者有转移性疾病，94.1%患者经过一线及以后的治疗，其中以既往接受过一线治疗患者占比最多，为47.1%。
Table 1. 妇科肿瘤患者的基线人口学和临床特征(安全分析集)
数据截止至: 2021年7月8号。BMI, 体重系数; ECOG PS,美国东部肿瘤协作组 评分标准;
疗效数据：
在妇瘤亚组的疗效评估分析集中，MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者的ORR达到53.3%(8/15)，CR率达到20%(3/15)， DCR达到60.0%(9/15) ；其中子宫内膜癌患者ORR为46.2%(6/13)，CR率达到23.1%(3/13)， DCR达到53.8%（7/13）；研究中的1例宫颈癌患者和1例卵巢癌患者均达到PR。
中位TTR为9.1周。中位DoR尚未达到，获得治疗响应的患者依然持续获益，子宫内膜癌患者在8.3-15.4个月、宫颈癌患者在15.5个月、卵巢癌患者在23.5个月依然为治疗响应。入组患者的中位PFS、 OS均尚未达到(中位随访时间17.5m) 。
安全性数据：
所有患者均发生一次以上TEAEs/TRAEs，发生≥3级TEAEs为10/17例(58.8%) , 发生≥3级TRAEs为9/17例(52.9%)。常见的TEAE或TRAE通常可逆可控。免疫相关TEAE在7/17例(41.2%)患者中发生；在≥15%患者发生的3级以上TEAE中，尿路感染(3/17 [17.6%])占比最高。
总结：
本次2022SGO会议公布的RATIONALE-209研究妇瘤亚组数据，相较于在2021年ASCO/CSCO公布的整体人群研究，中位随访期从原先的11.78个月，进一步增加到17.5个月。替雷利珠单抗用于MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者ORR达到53.3%，CR率为20%; 获得治疗响应的患者依然持续获益，中位DoR、PFS、OS均尚未达到。子宫内膜癌患者ORR达到46.2%, CR率为23.1%；1例宫颈癌患者和1例卵巢癌患者均达到PR。在安全性方面，与既往报告的不良反应谱一致，常见的TEAE或TRAE通常可逆可控。
专家点评：高雨农教授
精准强效，带来长期获益
MSI-H/dMMR的肿瘤特征都会使肿瘤更易发生体细胞突变，有着更高的肿瘤突变负荷，以及肿瘤新抗原呈递，因此这一类型肿瘤都有着一致的免疫微环境特征，表现出“免疫热肿瘤”的状态，而这样的特征使得肿瘤对PD-1/PD-L1药物的治疗会更敏感。在此很荣幸向大家介绍我们中心参与的替雷利珠单抗治疗既往经治MSI-H/dMMR患者的RATIONALE 209 研究，本次会议公布的研究数据纳入中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者，是目前首个发布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤数据的PD-1单抗。
在这个研究中，我们看到替雷利珠单抗单药用于MSI-H/dMMR妇科肿瘤，可以取得较高的ORR达到53.3%，且有20%的患者获得CR，这与既往免疫治疗单药在妇科肿瘤二线及以后治疗仅10~20%的ORR有着明显提高；同时因为免疫治疗的“拖尾效应”，获得治疗响应的患者展现出持久获益，在随访达到17.5个月的情况下，中位DoR、PFS、OS仍尚未达到。相比于传统化疗的历史数据，MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者接受免疫治疗带来明显的治疗获益。
精准治疗，务须检测先行
对于基于PCR+毛细管电泳的MSI-H检测以及基于免疫组化的dMMR检测，在临床上已经是相对成熟的病理检测技术。尤其是子宫内膜癌，在各癌种中MSI-H/dMMR发生率是最高的，国内外指南一致推荐所有子宫内膜癌患者进行MSI-H/dMMR检测，一方面是对Lynch综合征的遗传筛查，有益于患者家族遗传的管理，另一方面MSI-H/dMMR是免疫治疗的一个非常精准的biomarker，该类型患者能够从免疫治疗中有着更多获益，为患者提供更优的临床治疗选择。同时卵巢癌中也有一小部分病理类型是内膜样癌，这一部分患者的肿瘤特征跟子宫内膜癌更为接近，也有着较高的MSI-H/dMMR阳性率，也推荐对这一类患者进行MSI-H/dMMR检测。
首个国内MSI-H/dMMR PD-1适应症获批，中国妇科肿瘤迈入免疫治疗时代
最后，也很荣幸基于RATIONALE 209 研究数据， NMPA在2022年3月11日批准替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应症上市申请。这是中国首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗，相信随着未来免疫治疗在MSI-H/dMMR患者中临床应用的推广、临床经验的积累，这一类型的肿瘤患者将获得更好的治疗效果。并且随着循证医学证据在MSI-H/dMMR患者的一线和围术期治疗阶段的积累，免疫治疗也将为更早期的患者提供更佳的治疗选择。
参考文献
1. https://gco.iarc.fr/today/. 2020 GLOBOCAN China.
2. NCCN Guidelines Uterine Neoplasms Version 1. 2022；
3. 《中国医学前沿杂志（电子版）》2021 年第13 卷第9期；
4. 《中国癌症杂志》2021年第31卷第6期
5. Dong Wang et al., 2022 SGO abstract 127
6. J Clin Oncol 2021;39:(15_suppl)2569
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