小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相区别的特点为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。对于大细胞神经内分泌癌(一种罕见肺癌)与肺外小细胞癌，通常采用与治疗SCLC一样的化疗方案。SCLC通常表现为播散性疾病，治疗策略重点在于全身性治疗。SCLC对化疗和放疗都高度敏感，不过即使给予治疗，通常也会在数月内复发。
而广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗极具挑战性，随着免疫治疗的兴起，抗PD-L1抗体联合化疗成为目前ES-SCLC的标准一线治疗方案。尽管上述治疗方式可以显著改善ES-SCLC患者的总生存期（OS），几乎所有患者会在短期内出现疾病进展。复发SCLC患者通常显示出明显的治疗耐药性，这也强调了在复发阶段开发更有效治疗方法的必要性。值得注意的是，SCLC分子生物学方面的进展可能会为SCLC患者的分子治疗策略带来可能性。本篇文章回顾了ES-SCLC现阶段的标准治疗推荐，以及最近在一线、复发阶段和新治疗策略方面取得的进展，敬请期待。
1. 背景
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的10%-15%，与吸烟密切相关，以恶性程度高著称，极易发生局部复发和远处转移，超过三分之二患者初诊时分期为广泛期(ES-SCLC)。就治疗而言，含铂化疗近几十年来一直是ES-SCLC的标准治疗方案。SCLC对化疗相对敏感，但反应并不持久，在复发SCLC中通常可以观察到显著治疗耐药性。总体而言，SCLC的中位总生存期（OS）不足14个月，2年生存率不足7%。随着免疫治疗的兴起，以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗相比于单纯化疗显示出显著无疾病进展期（PFS）和OS获益，并且获批ES-SCLC一线治疗适应症。本篇综述详细回顾了在一线和复发SCLC治疗方面取得的最新进展。
2. 初治ES-SCLC一线治疗
含铂化疗是ES-SCLC的基石性一线治疗策略，而铂类药物联合托泊苷化疗是临床应用最广泛的一线治疗方案。尽管在日本的一项随机III期临床试验中，顺铂联合伊立替康显示出优于顺铂联合依托泊苷的临床疗效，但这种优势在随后的两项非亚洲研究中并未得到证实。在一项大型荟萃分析中显示，以顺铂或卡铂为基础的联合治疗方案在疗效方面相同。尽管大多数患者对化疗相对敏感，超过50%患者在6个月内会发生疾病进展。
在经历20多年没有临床进展的情况下，IMpower133和Caspian临床研究表明，含铂化疗联合PD-L1抑制剂可以给ES-SCLC患者带来显著OS获益（表1；图1）。在IMpower133研究中，403例患者被随机分配接受4周期阿替利珠单抗联合卡铂+依托泊苷化疗，后续接受阿替利珠单抗维持治疗；或4周期安慰剂联合卡铂+依托泊苷化疗。两组患者的预防性脑照射(PCI)情况由研究者自行决定。研究结果显示，接受阿替利珠单抗治疗组患者的中位OS提升2个月（HR= 0.70；95% CI 0.54-0.91；P= 0.007），PFS显著延长（HR= 0.77；95% CI 0.62-0.96；P= 0.02）。两组患者在客观缓解率（ORR）、完全缓解率和中位缓解持续时间方面相似。值得注意的是，在近2年的中位随访中，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷化疗显示出持续OS获益，阿替利珠单抗和安慰剂组分别有22%和14%患者在24个月时存活（表1）。
图1 初治和复发ES-SCLC治疗策略汇总
表1 ES-SCLC化疗联合免疫治疗相关III期临床试验汇总
CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，该临床试验将入组患者分为三组：度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（抗CTLA-4抗体）+化疗组以及单纯化疗作为对照组。在实验组中，患者接受最多4周期化疗，在对照组中，患者最多接受6周期化疗，同时根据情况选择PCI。结果显示，相比于依托泊苷联合铂类药物化疗，依托泊苷+铂类药物化疗联合度伐利尤单抗可以显著延长患者OS (HR= 0.73; 95% CI, 0.59-0.91; P= 0.0047)。
度伐利尤单抗联合治疗组和单纯化疗组患者在12个月时的PFS率分别为18%和5%，客观缓解率ORR分别为68%和58%。与IMpower133的长期结果一致，经过超过2年的中位随访后，铂类药物+依托泊苷化疗联合度伐利尤单抗显示出持久获益，在24个月时的OS率为22.2%，而这一数字在单纯化疗组中为14.4%。此外，铂类药物+依托泊苷化疗联合度伐利尤单抗组患者在12个月时无疾病进展患者的比例（17.9%）高于单纯化疗组（5.3%；表1）。抗CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和tremelimumab联合依托泊苷+铂类药物化疗并未显示出OS改善。
KEYNOTE-604临床研究评估了帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类药物化疗的有效性和安全性。帕博利珠单抗联合治疗显著延长患者PFS，获益程度与IMpower133和CASPIAN研究结果相当。尽管OS在数值上也得到持续改善，但并未达到统计设计中建立的显著性阈值终点（表1）。在毒性方面，化疗基础上联合免疫检查点抑制剂治疗并未导致不良事件（AEs）发生率增加。在所有III期试验中，约20%-40%患者发生免疫相关AEs，并且没有预期外毒性反应发生。
2.2 化疗联合免疫治疗长期生存的预测性生物标志物
就分子生物标志物而言，程序性死亡配体1(PD-L1)表达和肿瘤突变负荷(TMB)是研究最多的候选预测因子。通过免疫组化评估的PD-L1表达并不能预测一线化疗联合免疫治疗的疗效。值得注意的是，PD-L1在SCLC中表达水平相对较低，并且主要局限于免疫细胞。免疫细胞PD-L1评分在肺癌中重复性较差，进一步限制了PD-L1作为SCLC生物标志物的适用性。相比之下，在一项治疗复发性SCLC的单臂I/II期临床试验中观察到高组织TMB与PD-1±CTLA-4抑制剂反应之间的关联，但这些结果并未在一线化疗联合免疫治疗中得以验证。
RNA表达分析正在发展成为一种很有前途的个性化治疗工具。转录谱分析显示，SCLC存在由ASCL1、NEUROD1和POU2F3至少三个主转录调控因子调控的四种主要亚型。近期，三阴性亚型SCLC(SCLC-I)被识别，约占ES-SCLC的18%。IMpower133试验对SCLC分型结果分析表明，SCLC-I亚型从依托泊苷+铂类药物化疗联合免疫治疗中获益更多。尽管在所有四种亚型中都观察到化疗联合免疫治疗的获益，但在SCLC-I亚型中，OS获益程度更高(18.2个月 vs 10.4个月；HR= 0.57；95% CI，0.28-1.15)。此外，在接受化疗联合免疫治疗的患者中，SCLC-I亚型的OS高于所有其他亚型(HR= 0.56；95% CI，0.32-0.99)。上述结果主要是基于计划外的回顾性分析，有待于后续进一步研究验证其临床疗效。
复发SCLC-二线和后线治疗选择
复发SCLC的预后相对较差，在临床实践中，根据对含铂药物化疗初始缓解持续时间<90天和≥90天分为耐药性复发和敏感性复发，对于初始治疗无效的患者被认为是难治性SCLC。在一项对21项复发二线SCLC研究的汇总分析中，与难治性患者(14.8%和5.4个月)相比，敏感性复发患者的有效率（27.7%）和中位OS（7.7个月）更长。口服或静脉注射拓扑替康一直是美国和欧洲唯一批准用于SCLC二线治疗的药物。这主要是基于两项随机III期试验的结果，其中拓扑替康与最佳支持治疗相比，OS显著延长，对于一线化疗60天后复发的患者，相比于环磷酰胺、阿霉素和长春新碱，拓扑替康在症状控制方面显示出非劣效性改善。总体而言，拓扑替康的ORR不超过25%，中位OS在6-9个月之间（表2和3）。
表2 复发SCLC治疗策略疗效评估汇总
3.1 含铂药物再挑战
基于20世纪80年代研究数据，对于敏感性复发患者，含铂化疗再挑战已被广泛用于临床实践，主要是由于缺乏有效的替代治疗方案。最近，来自法国的一项随机III期临床试验数据同样支持上述治疗方法（图1）。在本研究中，164例敏感性复发患者被随机分配到卡铂+依托泊苷化疗或口服拓扑替康治疗。30%患者无铂间隔>180天，卡铂联合依托泊苷化疗患者的中位PFS（主要研究终点，4.7个月）优于拓扑替康治疗患者（2.7个月；HR= 0.57；90% CI，0.41-0.73；P= 0.0041；表2）。这一获益在所有亚组中都是一致的，晚期复发患者（≥180天）获益最显著（HR= 0.23；95%CI，0.18-0.62）。卡铂联合依托泊苷化疗组的ORR（49%），也明显高于拓扑替康组（25%；P= 0.0024；表2）。两组患者在中位OS方面并无显著差异，值得注意的是，在拓扑替康组组患者中，近40%患者接受了卡铂联合依托泊苷作为三线治疗。此外，拓扑替康组的3-4级血液学不良事件和治疗相关严重不良事件的发生率更高。
上述疗效数据与日本的另一项III期临床试验一致，该试验比较了顺铂+依托泊苷+伊立替康以及拓扑替康单药治疗的疗效和安全性。与拓扑替康单药治疗相比，含铂三药化疗组患者中位OS显著延长（18.2个月 vs 12.5个月；HR= 0.67；90% CI 0.51-0.88；P= 0.0079）。三药联合化疗在PFS和ORR方面同样显著升高。尽管疗效显著，三联疗法并没有作为世界范围内的标准推荐，主要是因为毒性反应发生率相对较高：在预防性使用粒细胞集落刺激因子的同时，83%患者发生3-4级中性粒细胞减少，31%患者发生中性粒细胞减少伴发热。
3.2 Lurbinectedin
Lubrinectedin是RNA聚合酶II的抑制剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡，最终减少细胞增殖。在Lubrinectedin单药治疗用于SCLC二线治疗的II期临床研究中，共纳入了105例既往一线化疗进展的ES-SCLC患者，Lurbinectedin治疗方案为3.2 mg/m2，3周1次。45例患者（43%）为耐药性复发（21%为难治性疾病），该研究的ORR为35%，中位缓解持续时间为5.3个月。敏感性复发患者的ORR和缓解持续时间分别为45%和6.2个月，而这一数字在耐药性复发患者分别为22.2%和4.7个月。中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月（表2）。中性粒细胞减少是最常见的与治疗相关的3-4级AE（46%），5%患者合并中性粒细胞减少伴发热。根据本研究结果，Lurbinectedin于2018年获得了FDA孤儿药认定，用于SCLC二线治疗（图1）。
Lurbinectedin同样在联合治疗领域进行了相关探索，在一项I期临床试验中，Lurbinectedin联合多柔比星的ORR达到65%。然而，88%患者发生3-4级中性粒细胞减少，26%伴有发热。随后进行的低剂量扩展队列研究显示，耐受性较前改善，但ORR较前降低，仅为36%（表2）。值得注意的是，相比于标准拓扑替康或环磷酰胺、多柔比星和长春新碱联合治疗，Lurbinectedin联合doxorubicine未能延长OS，也未达到III期ATLANTIS试验的主要终点。
另一项Ib/II期试验旨在评估Lurbinectedin联合伊立替康的安全性和有效性。本研究共入组21例患者，初步结果显示，ORR为62%，中位PFS为6.2个月。值得注意的是，敏感复发患者的中位PFS为8.1个月（表2），这超过了一线铂类化疗所观察到的中位PFS。毒性反应发生率虽然高，但相对可控。最常见的3-4级AEs是中性粒细胞减少，在预防性使用集落刺激因子的前提下，3-4级中性粒细胞减少发生率为62%，10%伴有发热，其次是腹泻（28.6%）和疲劳（23.8%）。目前，Lurbinectedin联合PD-1/PD-L1抑制剂以及PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的相关研究也在进行中，期待后续结果公布。
对于复发SCLC，伊立替康、紫杉醇和替莫唑胺单药治疗均具有中度抗肿瘤活性（图1）。由于耐受性良好，并且抗肿瘤活性与拓扑替康相似，上述药物被广泛用于SCLC二线及以上治疗（表2）。氨柔比星 (Amrubicin)是一种新型蒽环霉素类化合物，为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。日本学者为证实氨柔比星治疗难治性SCLC比拓扑替康有更好的疗效而进行一项Ⅲ期临床试验。入组患者分为氨柔比星和拓扑替康治疗组，共纳入59例患者，其中23例难治性复发，36例敏感复发。结果显示：氨柔比星组的缓解率（RR）和疾病控制率（DCR）明显高于拓扑替康组(38%和79% vs 13%和47%)，氨柔比星组OS为6.2个月，而拓扑替康组OS为5.7个月。氨柔比星于2002年被日本被批准用于复发SCLC。
脂质体伊立替康(nal-IRI)旨在延长其半衰期并增强药物对肿瘤的传递，正在分两部分的II-III期试验中进行测试。第一部分研究结果显示，在入组25例患者中，ORR为44%，腹泻（20%）和中性粒细胞减少（16%；中性粒细胞减少伴发热4%）是最常见的AEs。该研究的III期部分(nal-IRI vs 拓扑替康)已经完成入组，期待后续结果公布。
3.3 PD-1/PD-L1抑制剂
在单臂I-II期试验中，约11%-19%SCLC患者对单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗显示出持久临床反应，2年生存率达到惊人的21%（表3）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合治疗相比于单药纳武利尤单抗具有更高的应答率(22% vs 11%)和更高毒副反应，但并未显示出OS获益。上述结果最终促使纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗作为SCLC三线治疗方法的加速批准。
遗憾的是，随后进行的更大规模的随机试验未能显示出PD-1/PD-L1单药治疗或联合CTLA-4抑制剂治疗的获益。在CheckMate 331试验中，纳武利尤单抗二线治疗相比于拓扑替康或氨柔比星，并未转化为更好的OS(HR= 0.86；95% CI 0.72-1.04；P= 0.11)。此外，在PFS和应答率方面同样未显示出显著优势（表3）。在一项针对阿替利珠单抗的II期随机研究中，相比于拓扑替康，阿替利珠单抗治疗在反应率(2.3% vs 10%)和PFS(1.4个月vs 4.3个月；HR= 2.26；P= 0.004；表3)甚至显示出明显劣势。与此同时，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗维持治疗并未显示出OS获益。鉴于验证性III期研究的阴性结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗三线治疗的适应症被各自的生产公司自愿撤回。除此之外，还有多种生物制剂被用于SCLC治疗领域探索，但均未转化成有意义的临床获益。
4. 放疗在广泛期SCLC中的治疗地位
预防性脑照射（PCI）是ES-SCLC患者在含铂方案化疗后获得疾病控制后的标准治疗方案。一项大型III期临床试验证实，PCI与脑转移发生率降低和延长生存期相关。但是，PCI治疗患者并未进行颅脑影像学筛查，并且没有接受积极的中枢神经系统监测。在最近的一项日本学者发起的随机III期试验中，结果显示，对于颅脑MRI没有显示脑转移的患者，PCI并未给患者带来生存获益。鉴于上述研究数据，PCI或主动的中枢神经系统监测都是合理的治疗选择。
有两项随机研究评估了ES-SCLC患者胸部巩固放疗的安全性和疗效。在第一项试验中，210例顺铂联合依托泊苷化疗后胸外转移病灶完全缓解的患者被随机分配接受巩固性胸部放疗联合顺铂+依托泊苷化疗或单纯顺铂+依托泊苷化疗。研究结果显示，接受胸部放疗患者的OS显著延长（中位OS 17个月vs 11个月；P= 0.041）。在第二项试验中，完成一线铂类药物连恶化依托泊苷化疗后接受巩固性胸部放疗并未增加总人群的1年OS率。然而，在一项预先计划好的探索性分析中，接受巩固性胸部放疗的患者的2年OS率明显更高(分别为13% vs 3%；P= 0.004)。因此，对于在一线铂类化疗后获得部分缓解并保持功能状态的ES-SCLC患者，可以考虑进行胸部放疗。对于PCI而言，目前仍缺乏足够证据支持。
5. 结论
总之，含铂双药化疗联合抗PD-L1抑制剂是过去20年来ES-SCLC治疗领域的最大临床进展。这一进展不仅导致了ES-SCLC一线治疗格局的改变，也为未来基于免疫治疗策略的开发提供了基础。复发性SCLC的治疗仍是亟需解决的临床难题。基于实验室发现或单臂早期临床试验的数据，尽管显示出治疗潜力，但在更大规模的随机研究中未能产生显著的获益。值得注意的是，最近的亚型特异性治疗数据更加强调了将生物标志物引入临床试验以指导SCLC药物开发的必要性。期待后续通过更多转化研究，真正给SCLC患者带来生存获益。
Zugazagoitia J, Paz-Ares L. Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: First-Line and Second-Line Treatment Options. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):671-680. doi: 10.1200/JCO.21.01881. Epub 2022 Jan 5.
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