MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC病例分享。
该例患者为MET14号外显子跳跃突变的IVB期左肺腺癌伴脑转移，一线培美曲塞+顺铂化疗疗效不佳，疾病快速进展。二线接受赛沃替尼治疗后，肿瘤达到部分缓解（PR），患者获得了8个月的无进展生存（PFS）。该病例由郑州大学第一附属医院郭倩倩教授提供，并邀请李醒亚教授点评。患者男性，67岁，2018年6月因“发热”当地就诊，胸水见腺癌细胞，EGFR野生型，脑转移。胸腹部增强CT：1.左肺下叶占位；2.肺内多发浸润，考虑转移；3.左肺门、纵隔内见多发肿大淋巴结；4.双侧胸腔积液；5.左侧胸壁软组织影，考虑转移。免疫组化：AE1/AE3(+)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK5/6(-)，p40(-)，Syn(-)，Ki-67(5%+)。基因检测：二代测序（NGS）检测-MET14号外显子剪接位点突变。临床诊断：左肺腺癌cT2N3M1c IVB期，MET14号外显子跳跃突变。
本例患者于2018年6月在当地医院就诊，诊断为晚期肺腺癌伴脑转移，EGFR野生型，当地医院医生给予了4个周期的培美曲塞+顺铂化疗。然而，患者发生了严重不良反应，出现了IV度骨髓抑制伴肺部感染。而且，疗效评估发现，患者肿瘤在短暂的SD后，很快就发生了PD，并且出现了胸腔穿刺置管处种植转移，化疗并未取得很好的效果。2018年12月，患者就诊于郑州大学第一附属医院。基因检测发现，该患者存在MET14号外显子跳跃突变，因此参加了MET抑制剂赛沃替尼临床试验，接受赛沃替尼600mg qd po治疗。疗效评估发现，患者的肺部病灶快速缩小，脑转移灶也明显改善，患者达到了PR，获得了8个月的PFS。而且，治疗期间患者未发生严重不良反应。图1：赛沃替尼治疗前及治疗过程中胸腹部增强CT检查结果图2：赛沃替尼治疗前及治疗过程中头颅增强CT检查结果郭倩倩教授：MET 14号外显子跳跃突变是独立致癌驱动基因，精准检测是精准治疗的前提
该病例的治疗过程表明，对于经治的MET14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，赛沃替尼二线治疗不仅能够使肿瘤快速、深度缓解，还能够延长患者生存，且耐受性良好。另外，该病例也提醒临床医生，对于EGFR等常见驱动基因阴性的患者，也不应忽略MET14号外显子跳跃突变等罕见突变的检测。MET 14号外显子跳跃突变是重要的原发致癌驱动基因变异，在肺癌中的发生率约为3%-4%[1]。美国国家综合癌症网络（NCCN）[2]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[3]等国内外多个指南均推荐NSCLC患者常规检测MET14号外显子跳跃突变。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括Sanger测序、反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、基于DNA的NGS（DNA-NGS）以及基于RNA的NGS（RNA-NGS）等[4]。与Sanger测序相比，RT-PCR和NGS检测具有更高的敏感性[5]。RT-PCR具有较高的检测敏感性和特异性，且检测快速，与NGS的结果一致性较高[6]。但其只能检测单个基因变异，无法提供具体序列信息。DNA-NGS采用大规模靶向测序panel，是目前用于检测MET14号外显子跳跃突变最常用的手段，具有样本保存方便、检测效率高等特点，但可能存在因引物结合区域的基因组缺失而导致的漏检，未来需优化panel设计。RNA-NGS仅需少量RNA就可对MET14号外显子跳跃突变进行定量分析，能够同时筛查多个基因的多重突变，漏检风险低，但其对样本质量要求高，在检测前应做好质控。在标本选择上，手术切除的肿瘤组织一直是指南推荐的用于检测转移性NSCLC生物标记物的金标准[6]。当组织样本不可及时，目前MET14号外显子跳跃突变也可以通过液体活检进行检测[6]。VISION研究显示，MET靶向药物治疗两种检测方法阳性患者的客观缓解率（ORR）相似，两种方法都可以作为MET14号外显子跳跃突变的检测手段[7]。精准检测是精准治疗的前提。在临床实践中，临床医师应根据患者的具体情况为患者选择合适的检测方法，从而为后续治疗方案选择提供准确的指导。在赛沃替尼上市前，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者的标准治疗方案为化疗，但疗效并不令人满意。国内学者进行的一项分析[8]显示，c-MET突变NSCLC患者使用化疗的有效率显著低于c-MET无突变患者（P<0.05），MET14号外显子跳跃突变一线化疗的中位总生存期（OS）只有6.7个月。作为一种高选择性MET抑制剂，赛沃替尼上市后为MET14号外显子跳跃突变的患者带来了高效的治疗选择。而且，即使是一线化疗失败的患者，赛沃替尼也能带来较好的缩瘤效果。该病例为MET14号外显子跳跃突变的晚期肺腺癌伴脑转移，一线接受了含铂化疗，但很快就发生了PD。而且，患者还发生了IV度骨髓抑制伴肺部感染。幸运的是，该患者入组了赛沃替尼临床试验，接受赛沃替尼600mg qd po二线治疗。治疗后，无论是肺腺癌还是脑转移灶，均明显缩小，肿瘤达到了PR，患者获得了8个月的PFS。虽然治疗期间患者发生了2级肝功能异常和肢端水肿，但经治疗后得到缓解，患者的总体耐受性良好。赛沃替尼II期注册研究[9]共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。结果显示，在总体人群中，独立评审委员会（IRC）评估的赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。亚组分析则发现，不论既往治疗线数以及是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制。在经治的42例患者中，IRC评估的ORR仍有40.5%，缓解持续时间（DoR）为9.7个月，中位PFS为6.9个月；在基线有脑转移的15例患者中，IRC评估的颅内ORR也达到46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。而且，赛沃替尼的安全性和耐受性良好，治疗相关不良反应多为1-2级。MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受化疗和免疫治疗的效果不佳，而赛沃替尼为此类患者带来的全新的治疗选择。作为中国首个且目前唯一获批上市的MET抑制剂，赛沃替尼获得了2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》[3]的II级推荐，并且是MET抑制剂里最高级别的推荐。相信随着赛沃替尼临床经验的积累和更多临床试验的开展，会为更多NSCLC患者带来生存获益。
李醒亚 教授
郑大一附院肿瘤二科主任、主任医师
教授、博士、博士生导师
美国康州大学博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委
中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
河南省卫生科技领军人才
河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员
河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员[1]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587. [2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2022.[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021版.[4]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021, 50(4):323-332.[5]Kim EK, et al. Molecular Diagnostic Assays and Clinicopathologic Implications of MET Exon 14 Skipping Mutation in Non-small-cell Lung Cancer[J]. Clin Lung Cancer. 2019;20(1):e123-e132.[6]Salgia R, et al. The promise of selective MET inhibitors in non-small cell lung cancer with MET exon 14 skipping[J]. Cancer Treat Rev. 2020;87:102022.[7]Paik PK, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. N Engl J Med. 2020;383(10)-931-943.[8]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017;103:82-89. [9]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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