近日，阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）在中国的新适应症上市申请（JXHS1800061/2）获得国家药品监督管理局批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。这是继去年8月在中国首次获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗之后，奥拉帕利在中国的又一项适应症拓展，适用人群明显扩大。
对于PARP抑制剂，大家应该都已经不陌生，即多聚ADP核糖聚合酶，参与细胞内DNA损伤修复、基因组稳定性等一系列生理过程，是一种针对DNA损伤修复（DDR）途径缺陷（如BRCA基因突变）的靶向疗法。一般认为，作为细胞的重要DNA修复蛋白，PARP主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。一旦在癌症患者中携带BRCA1或BRCA2突变，会导致BRCA蛋白的失活，因此，DNA损伤修复将更加依赖于PARP。倘若PARP活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。
卵巢癌患者大约60%存在DNA同源重组缺陷，其中20%属于BRCA1/2突变，是PARP抑制剂比较理想的适应症之一。奥拉帕利作为全球首个上市的PARP抑制剂，在去年12月19日刚刚被FDA批准用于铂类药物化疗后产生应答的BRCA+晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。今天我们就来重点说说以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂对卵巢癌的临床价值。
卵巢癌是全球常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。根据国家癌症中心2019年发布的最新数据显示，在我国女性恶性肿瘤中，卵巢癌是导致女性患者死亡的重要因素之一，致死率在恶性瘤种中位居前十。中国每年新发卵巢癌患者约 52,100 例，2015年死亡的卵巢癌患者约 2.5万例。
由于起病隐匿，缺乏有效的早筛手段，约70%的卵巢癌患者发现时已是晚期。卵巢癌患者的治疗手段一直以手术和化疗为主，过去30年几乎没什么重大进步。奥拉帕利作为卵巢癌的首个单药靶向治疗用药，标志着晚期卵巢癌治疗进入了靶向治疗时代。特别是在国内上市之后，专家和媒体对其的美誉也是毫不吝啬，甚至称其为卵巢癌临床治疗的30年来最重大突破。
这些赞誉对于奥拉帕利来说并非浪得虚名，而是得益于其优异的临床获益证据。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，阿斯利康和默沙东宣布了奥拉帕利的关键III期SOLO-1试验阳性结果。该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入391 名存在有害或疑似有害胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期卵巢癌初治患者，这些患者在接受含铂化疗后均达到完全或部分缓解，按照2:1分组并给予奥拉帕利或安慰剂进行维持治疗，给药2年或直至出现疾病进展，主要终点是无进展生存期。结果显示，中位随访期41个月时，奥拉帕利将患者的疾病进展或死亡风险降低了70%（HR 0.30，95% CI 0.23-0.41，p<0.0001），无进展生存期显著延长（未成熟 vs 13.8个月）。奥拉帕利组60%的患者在3年内无疾病进展，安慰剂组只有27%。
SOLO-1研究无进展生存率曲线
今年的ASCO会议上，阿斯利康更新了SOLO-1试验的中国亚组人群结果。数据显示，中位随访30个月时，安慰剂组（n=20）中位PFS为9.3个月，奥拉帕利组（n=44）中位PFS尚未成熟，奥拉帕利可降低疾病进展或死亡风险54%，力证了奥拉帕利作为一线维持治疗对中国卵巢癌患者的治疗获益。此项中国亚组人群的结果也正是奥拉帕利在中国获批成为晚期卵巢癌一线维持治疗的重要依据之一。
我国卵巢癌的临床治疗当前以手术和以铂类和紫杉醇为基础的化疗方案为主，相当高比例的患者初次化疗都能得到缓解，但是有大约70%的患者会在3年内复发。复发患者后续还要不断接受多线化疗和复发，每次化疗后的缓解期越来越短，对铂类药物的敏感性也越来越差，最后逐渐发展为铂耐药，长期化疗带来的剧烈毒副作用让患者的生存质量难以保障。从临床需求上来说，延缓复发时间，改善生活质量，延长疾病无进展生存期是卵巢癌首要攻克的难题。
奥拉帕利最早也是以BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的身份上市的，之后通过临床试验中不断积累的循证医学证据慢慢提升到了一线维持治疗的地位，在中国也先后获批成为晚期铂敏感复发性卵巢癌患者的单药维持治疗、一线BRCA突变卵巢癌患者的单药维持治疗，可以满足中国卵巢癌临床治疗降低疾病复发和死亡风险的需求，无疑具有重要重大意义。
奥拉帕利除了在卵巢癌领域为患者带来显著的临床获益外，仍然在不断拓展新的适应症，先后已经获得乳腺癌、多个瘤种的治疗资格。然而，阿斯利康对奥拉帕利的期望并未止步于此，仍在开展奥拉帕利单药或联合其他药物对多个瘤种的临床研究，拓展奥拉帕利在前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等适应症上的应用潜力，而且部分研究已经取得显著的临床获益数据。
奥拉帕利适应症全球开发情况
今年ASCO大会期间，阿斯利康公布了奥拉帕利作为一线维持疗法用于铂化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者的III期POLO研究的积极结果，显示奥拉帕利作相比安慰剂使胰腺癌患者的无进展生存期翻倍（7.4 vs 3.8个月），疾病进展风险降低了47%（HR 0.53），1年无进展生存率翻倍（33.74% vs 14.5%），2年无进展生存率翻倍（22.1%vs9.6%）。
转移性胰腺癌疾病恶化速度快，在所有癌症中5年存活率最低，被大家称作“癌症之王”，在国内多年来的主流治疗方案就是以吉西他滨为基础的化疗药组合。奥拉帕利在患者接受一线含铂化疗疾病未进展的情况下维持使用，显著推迟疾病进展或死亡，提升可接受二线治疗的患者比例，是20多年来胰腺癌药物治疗的重大突破。
另外，奥拉帕利对转移性去势抵抗前列腺癌中的III期研究也在今年9月ESMO取得了阳性结果，是首个在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等4大癌种上都取得III期阳性结果的PARP抑制剂。
对于能够为患者带来真正显著的临床获益或生存质量改善的药物，市场也从来不会吝啬于回报，奥拉帕利的全球销售额在2018年得到较大增长，达到6.47亿美元。今年前9个月更是达到8.47亿美元，同比增长98%。如果奥拉帕利后续在全球范围内能将适应症拓展到前列腺癌、胰腺癌等更多癌种，市场业绩势必更加亮眼。
受益于中国大力支持医药创新及加速推进临床急需新药审批，奥拉帕利目前是中国首个且唯一一个获批用于卵巢癌一线维持治疗的 PARP 抑制剂。在11月底公布结果的国家医保谈判中，奥拉帕利已被成功纳入2019国家医保目录乙类药品范围，用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论是否携带BRCA突变。据悉，新版目录将于2020年1月1日起正式实施。如果按照官方公布的谈判成功品种平均60%左右的降幅，预计可以很大程度上减轻国内患者的支付负担，这对于中国的复发卵巢癌患者绝对是莫大的好消息。
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