12月27日，再鼎医药的卵巢癌国家1类新药——尼拉帕利(则乐®)正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。
尼拉帕利在我国的上市不仅为患者增加了新的治疗选择，同时也为突破我国卵巢癌的治疗瓶颈带来了希望。尼拉帕利在卵巢癌领域系列研究的开展为其临床应用奠定了坚实的基础，也是其相继在多国获批用于临床的根本依据，本文将系统呈现尼拉帕利的研发历程，并梳理关键的临床研究，让大家更好地了解这一创新药物，从而应用其为患者带来更多的获益。
尼拉帕利是一种高效、高选择性的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）1/2抑制剂，其可与PARP结合，抑制PARP从DNA-PARP复合物的解离，从而阻断后续的DNA修复过程，发挥抗肿瘤作用。
药代动力学研究显示，尼拉帕利在体内的生物利用度高，达73%，半衰期为36个小时，每日只需一次口服。在代谢方面，尼拉帕利在体内通过羧酸酯酶代谢，与其他药物相互作用少，在与经P450酶代谢的药物合并用药时，无需调整剂量。此外，尼拉帕利还能够穿过P-糖蛋白高表达的血脑屏障进入脑组织，在脑组织中显示出较高的暴露量及良好的抑瘤效果。
2008年~2013年
尼拉帕利的Ⅰ期临床试验开展，结果表明，尼拉帕利在BRCA突变及野生型卵巢癌患者中具有良好的抗肿瘤活性。
2013年5月
尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的国际多中心III期研究——NOVA研究启动。
2016年4月
尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的国际多中心研究——PRIMA研究启动。
2016年6月
NOVA研究公布关键数据，尼拉帕利可显著延长gBRCA突变和非gBRCA突变患者的中位无进展生存期（PFS），降低疾病进展风险。
2016年9月
再鼎医药宣布和TESARO公司达成战略合作协议，再鼎医药获得尼拉帕利在中国大陆、中国香港和中国澳门地区的授权许可。
2017年3月
尼拉帕利获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。
2017年9月
再鼎医药在中国启动尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的NORA研究。
2017年11月
尼拉帕利获得欧洲药品管理局批准，用于高级别浆液性铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。
2018年1月
再鼎医药在中国启动Ⅰ期临床试验，探索尼拉帕利在中国卵巢癌患者中的药代动力学及安全性特征。
2018年6月
尼拉帕利用于中国初治卵巢癌患者一线维持治疗的PRIME研究启动。
2018年10月
尼拉帕利在中国香港获批用于高级别浆液性铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。
2018年11月
再鼎医药用于铂敏感复发性卵巢癌治疗的临床亟需创新药尼拉帕利（ZL-2306）获国家 “十三五”“重大新药创制”科技重大专项立项支持。
2019年9月
PRIMA研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗可使总体人群的疾病进展及死亡风险降低38%，同时安全性和耐受性较好。
2019年10月24日
美国FDA已批准尼拉帕利适应证扩展，用于治疗接受过3种或以上化疗的BRCA突变或无BRCA突变，HRD阳性且铂敏感复发的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。
2019年12月
尼拉帕利获得NMPA批准用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。
QUADRA研究是一项多中心、开放、单臂的Ⅱ期研究，共纳入463例既往接受过≥3线化疗的转移复发性、高级别浆液性（2或3级）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，评估了尼拉帕利单药治疗的有效性与安全性。结果表明，在主要研究人群中[同源重组缺陷（HRD）阳性、铂敏感、4或5线，n=47]，总缓解率为28%、临床获益率为68%、中位缓解持续时间为9.4个月。此外，在铂敏感的患者中，BRCA突变者、HRD阳性者的客观缓解率（ORR）分别为39%和26%；在铂耐药或难治患者中，两组人群ORR分别为27%和10%。
该研究纳入553例复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，且接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者，探索了尼拉帕利或安慰剂治疗的有效性与安全性。该研究首次在入组人群中包含了gBRCA突变人群、HRD阳性［非gBRCA突变］人群以及非gBRCA突变总人群（包含HRD阳性人群）三个队列。
研究结果显示，与安慰剂相比，尼拉帕利治疗的各个亚组患者PFS及疾病进展风险均得到了显著改善，其中，gBRCA突变患者的PFS延长4倍达21个月，疾病进展风险降低73%；非gBRCA突变患者的中位PFS也延长超过2倍达9.3个月，疾病进展风险下降55%；gBRCA突变阴性但HRD阳性患者的PFS延长超过3倍达12.9个月，疾病进展风险降低62%（图1）。
图1 NOVA研究不同亚组患者的PFS获益
NOVA研究结果使尼拉帕利成为全球首个获批用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗、不论BRCA是否突变的PARP抑制剂。目前，NOVA研究在中国的姐妹研究NORA研究正在进行当中，这一研究结果将为尼拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌亚洲人群维持治疗中的应用提供数据支持。
PRIMA 研究共纳入728例新诊断、具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，探索了尼拉帕利用于一线维持治疗的有效性及安全性。患者按 2∶1 分为两组，在以铂类为基础的化疗达到部分缓解或完全缓解后，分别接受尼拉帕利（n=484）或安慰剂(n=244)治疗。
研究结果显示 ，在总体人群中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的中位 PFS 显著延长5.6个月，疾病进展或死亡的风险降低 38%，在HRD阳性患者中，尼拉帕利的临床获益进一步增加，与安慰剂组相比，尼拉帕利组的PFS延长11.5个月和疾病进展或死亡风险降低57%。研究进一步分析显示，不同患者亚组一线化疗后使用尼拉帕利进行维持治疗均有显著临床获益，包括HRD阳性且携带BRCA 突变、HRD阳性的BRCA野生型及HRD阴性的患者，疾病进展风险分别显著降低60%、50%及32%（图2）。在安全性方面 ，PRIMA研究与尼拉帕利既往的研究相似，安全可控，没有发现新的安全性信号。
图2 PRIMA研究不同生物标志物亚组PFS获益
同样，评估尼拉帕利用于一线含铂化疗有效的中国卵巢癌患者维持治疗有效性与安全性的PRIME研究正在开展当中，期待其结果为尼拉帕利在我国患者一线维持治疗中的应用提供更好的数据支持。
编辑整理｜中国医学论坛报 寒林
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