2022年1月12日，CA（临床医师癌症杂志）发布了2022年癌症统计报告，对美国新增癌症病例、死亡人数、发病趋势以及生存率等进行汇总统计。总体来说，预计到2022年，美国将有1918030例新发癌和609360例癌死亡，其中，新发病例中乳腺癌居首位，死亡病例中肺癌居首，每天约有350人死于肺癌，肺癌是癌症死亡的主要原因。图1、2022年癌症发病和死亡病例
2022年2月，NCC（国家癌症中心）发布了最新一期的全国癌症统计数据。（由于全国肿瘤登记中心的数据一般滞后，本次报告发布数据为全国肿瘤登记中心收集汇总全国肿瘤登记处2016年登记资料。）2016年新发病例406.4万，其中肺癌82.8万，男性居首位，女性仅次于乳腺癌；总死亡人数241.4万，其中肺癌67.5万，稳居首位。表一、NCC统计2016年癌症新发病例
总之，肺癌仍然是全球最常见的癌症以及癌症死亡的主要原因。细胞毒性化疗一直是治疗的主要支柱。然而，近几十年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂免疫治疗的精准肿瘤学时代显著改善晚期肺癌患者的生存结果。对于靶向治疗，这从根本上说是对疾病生物学的更深入了解，推动了靶向治疗致癌驱动突变的识别。因此，治疗领域变得越来越复杂。按照传统组织学分类，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC主要包括肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌。随着高通量测序技术发展，特别是下一代测序 (NGS) 技术的进步，NSCLC的分子特征揭示了一系列致癌突变，其中一些已成为药物开发的目标。这预示着NSCLC精准肿瘤学时代的到来。图2、NSCLC分子分型
推荐所有新诊断的晚期LUAD 患者进行EGFR突变、ALK和ROS1重排以及BRAF V600E突变的分子检测。除此之外，获批的靶向治疗名单在不断扩大，包括KRAS G12C突变、MET外显子14 变异、NTRK重排和RET重排。下图是美国食品和药物管理局(FDA)批准具有致癌驱动的NSCLC靶向治疗时间线。图3、FDA批准具有致癌驱动的NSCLC靶向治疗时间线，红线表示治疗取得重大突破
EGFR最常见的经典激活突变 (80%-90%) 包括19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。EGFR突变具有显著的地理多样性，与西方NSCLC人群的患病率(10%-15%)相比，亚洲人群的患病率(40%-60%)要高得多。EGFR TKI现已成为NSCLC EGFR突变的一线治疗。与铂类化疗和一代 EGFR TKI相比，一代erlotinib（厄洛替尼）和gefitinib（吉非替尼）和二代afatinib（阿法替尼）和dacomitinib;（达克替尼）在无进展生存期 (PFS)方面具有显著优势，中位PFS通常为10-14.7个月。表二、NSCLC的EGFR TKI治疗疗效
对一代或二代 EGFR TKI耐药的最常见机制是EGFR T790M突变（出现在50%-60%的患者中）。Osimertinib（奥希替尼）是一种对T790M具有高度选择性的三代EGFR TKI，最初批准用于治疗T790M阳性耐药。最近III期FLAURA试验确立了奥希替尼作为一种前期治疗选择，与一代 EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼；中位PFS为10.2个月）相比，其PFS（18.9 个月）和总生存期 (OS)得到改善。然而，在III 期试验中，与一代EGFR TKI相比，前期联合用药策略有助于改善生存结果，其中就包括一代EGFR TKI 加抗血管生成药物，例如ramucirumab（雷莫芦单抗）、铂类化疗结合pemetrexed（培美曲塞）。尽管在初治环境中的客观缓解率(ORR)高达70%-80%，但不可避免地会出现耐药性。耐药机制是多种多样的，包括靶向耐药突变，如EGFR T790M（在一代或二代 EGFR TKI治疗之后）和 EGFR C797S（在三代 EGFR TKI治疗之后），避开信号通路激活，如MET扩增，或进行小细胞转化。目前EGFR TKI耐药后的靶向治疗策略的试验评估正在进行中，但大多数限于细胞毒性化疗。值得注意的是，免疫检查点抑制剂治疗在EGFR突变的NSCLC中明显缺乏疗效。EGFR突变的晚期NSCLC治疗策略如图所示。图4、EGFR突变的晚期NSCLC治疗策略
EGFR G719X, S768I 和 L861Q 突变
罕见EGFR突变，例如G719X、S768I 和 L861Q也可作为治疗靶点，阿法替尼已获得FDA批准用于治疗该患者群体。LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验的综合分析显示ORR为71%，中位PFS为10.7个月。图5、阿法替尼治疗的PFS Kaplan-Meier图
ALK TKI是ALK重排晚期NSCLC的一线治疗。Crizotinib（克唑替尼）是一种靶向 ALK、ROS1和MET的多激酶TKI，最初在III期PROFILE 1014试验中，与铂类化疗相比显著改善PFS而获得批准。随后，一些下一代 ALK TKI也证明了在未接受治疗的III期试验中PFS获益，这包括以化疗作为对照的ceritinib（色瑞替尼），克唑替尼作为对照的alectinib（艾乐替尼）、brigatinib（布加替尼）、ensartinib（恩沙替尼）和lorlatinib（劳拉替尼）。因此，目前一线治疗有多种ALK TKI可供选择，但是对于前期治疗的最佳选择仍存在争议。与EGFR突变的NSCLC 类似，ALK TKI耐药后的治疗选择有限。耐药机制通常可能涉及 ALK激酶结构域突变或旁路信号通路的激活。重要的是，已有研究证实劳拉替尼在对一种或多种先前的ALK TKI产生耐药后治疗有效，特别是携带ALK G1202R突变的患者。因此， NGS检测要作为ALK TKI用药的一个考虑因素。图6、ALK重排晚期NSCLC的治疗策略
对于ROS1重排的晚期NSCLC，FDA批准克唑替尼和entrectinib（恩曲替尼）作为其靶向治疗药物。根据I期和II期TRIDENT-1试验的初步数据，ROS1 TKI Repotrectinib初治患者的ORR为86%，基于此FDA授予Repotrectinib为突破性指定疗法。因为ROS1和ALK存在相似的氨基酸序列，ALK TKI在ROS1重排的 NSCLC 中也显示出其活性，其中包括色瑞替尼和劳拉替尼。表三、TRIDENT-1试验结果
在RET重排的NSCLC中，对多激酶RET TKI如cabozantinib（卡博替尼）和vandetanib（凡德他尼）的研究得到了不尽人意的疗效结果。然而，最近临床实验显示特异的RET TKI pralsetinib（I期和II期LIBRETTO-001）和selpercatinib（I期和II期ARROW）取得显著治疗效果。MET 14号外显子变异包括14号外显子跳跃突变 (98%) 和14号外显子Y1003突变 (2%)。克唑替尼作为多激酶MET TKI，最初于2018年获得FDA突破性治疗指定（PROFILE 1001试验，ORR 为 32%，中位PFS为7.3个月）。随后MET TKI capmatinib（II 期 GEOMETRY mono-I 试验， 既往接受过治疗的患者的ORR为41%，中位DOR为 9.7个月；初治患者中，ORR为68%，中位 DOR为12.6个月） 和 tepotinib（II 期 VISION 试验，43%为初治，ORR为 46%，中位PFS为8.5个月）已获得 FDA加速批准用于MET 14号外显子变异的晚期NSCLC 患者。在一项针对BRAF V600E突变的NSCLC患者II期试验中，研究了dabrafenib（达拉非尼）和trametinib（曲美替尼）的联合用药。在既往治疗和初治患者队列中，ORR分别为63%和64%，中位数PFS分别为9.7和10.9个月。重要的是，与单独使用BRAF单药抑制剂达拉非尼（ORR 33%，中位PFS 5.5个月）相比，联合治疗更有效果。众所周知，NSCLC中的KRAS致癌突变是由于缺乏特定小分子抑制剂的深层结合口袋，难以用小分子抑制剂进行靶向。sotorasib是KRAS G12C首个小分子抑制剂，并已通过FDA加速批准（CodeBreaK 100 II期单臂试验，ORR为37%，中位PFS为6.7个月）。adgrasib 也已获得 FDA 突破性治疗指定（KRYSTAL-1 I期和II期试验，ORR为45%）。EGFR 20号外显子插入突变对经典EGFR突变相关的EGFR TKI反应差，因为激酶激活和空间构象的机制不同。amivantamab (埃万妥单抗)是一种靶向 EGFR和MET的双特异性抗体， FDA加速批准用于治疗铂类化疗后持续进展的患者（CHRYSALIS I期试验，ORR为36%，中位PFS为8.3个月）。此外，EGFR TKI mobocertinib在 I 期和 II 期试验证明其疗效，ORR为43%，中位PFS为7.3个月，FDA加速批准。NTRK 重排涉及NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因融合。多激酶 TRK 抑制剂恩曲替尼和特定TRK抑制剂larotrectinib（拉罗替尼）均已获得FDA 批准用于NTRK重排的泛癌肿瘤患者。尽管具有持久疗效，NTRK重排的诊断仍具挑战，因为这种变异非常罕见，并且不同的检测方法检测 NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重排的能力不同。前期测序，优先使用基于 RNA的分析或免疫组织化学筛选，然后通过测序确认阳性是检测NTRK重排的潜在策略。还有许多其他致癌驱动因素，例如HER2 20号外显子插入突变，NRG1重排，均有反映其靶向治疗的疗效试验数据。在HER2 20号外显子插入突变的NSCLC中，trastuzumab deruxtecan在I期试验中表现出56%的ORR和11.3个月的中位PFS，并被FDA授予突破性治疗指定。II 期 DESTINY-Lung01试验（其中86%的患者有HER2 20号外显子插入突变）的结果显示 ORR 为 55%，中位PFS为8.2个月。NRG1重排的NSCLC可能对标准化疗、免疫疗法和阿法替尼的靶向治疗反应不佳。针对NRG1重排的新疗法目前正在开发中。随着大量靶向疗法的获批，高效且有效分子谱分析至关重要。尽管如此，基因组检测在常规临床实践中的应用仍然存在差异。传统上，单一生物标志物检测包括免疫组织化学、荧光原位杂交、聚合酶链式反应和 Sanger 测序等技术。然而，不断增长的分子生物标志物列表导致越来越多地采用多重分析，尤其是NGS，以在单个工作流程中评估多个生物标志物。大量研究现已证实NGS在 LUAD 中的成本效益，特别是当感兴趣的生物标志物不仅仅是ALK、EGFR和ROS1时。与单基因靶向检测相比，NGS出色的灵敏度也已得到证实。此外，检测方法之间可能存在结果不一致，例如，基于NGS与荧光原位杂交针对RET重排的检测，以及基于RNA与DNA的NGS对 MET 14号外显子变异的检测。值得注意的是，许多靶向治疗的NGS伴随诊断检测已经获批用于检测组织和血浆样本。NSCLC具有中枢神经系统（CNS）转移的高发病率和流行率的特点。这在具有致癌驱动的NSCLC患者中发生的可能性更高，但其背后的潜在分子生物学仍有待阐明。靶向疗法，特别是下一代 EGFR和ALK TKI，已经经过针对性设计，具有更强大的颅内渗透性。例如，CNS转移患者中，奥希替尼ORR为91%，而一代 EGFR TKI为68%，CNS转移患者的中位PFS得到改善（HR，0.48；95% CI，0.26至0.86；P=0.014）。同样，与克唑替尼相比，alectinib（艾乐替尼）的CNS ORR得到改善和CNS进展时间延长。转化和临床前研究也支持这两种化合物具有更高的CNS渗透性。最近批准的靶向治疗，如selpercatinib和pralsetinib也表现出显著的颅内疗效。当前，手术和放疗仍然是多种模式治疗方法中的重要选择。随着靶向治疗的颅内疗效提高，特别是在未接受过治疗的情况下，越来越多的治疗方法被纳入治疗流程。EGFR TKI作为早期切除NSCLC的辅助治疗提高其无病生存期 (DFS) 。ADAURA试验表明，与安慰剂相比，在IB-IIIA期切除的EGFR突变NSCLC中，辅助奥希替尼治疗可改善DFS。然而，由于试验的早期揭盲和短期随访，辅助奥希替尼对OS的影响仍然未知。随后，FDA批准奥希替尼用于切除IB-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者。然而，在没有长期生存结果的情况下，考虑到过度治疗、毒性和经济负担的风险，总体收益仍不清楚，对于较高阶段疾病患者的收益可能更大。与化疗相比，之前研究的ADJUVANT试验证明了辅助吉非替尼治疗使得DFS得到改善，没有转化为OS效益。这使得人们担忧治疗可能是抑制而不是治愈疾病和控制复发。其他辅助 EGFR TKI治疗的III期试验仍在进行中。对于其他靶向治疗，尽管有几项试验正在进行中，迄今尚未报告任何辅助试验。最近使用抗 PD-1或抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂的新辅助方法凸显其前景。越来越多的致癌驱动变异需要改变临床试验设计，以克服与生物标志物转向试验可行性相关的困难。挑战主要包括生物标志物流行率低、缺乏已建立或经过验证的生物标志物测定，以及生物标志物性能和临床效用的不确定性。因此，I期至III期试验的传统范式正逐渐被无缝药物开发所取代。其他新颖的试验设计，包括自适应试验和伞式试验，允许在单一试验中研究多种治疗药物。突出的例子包括BATTLE计划，SWOG Lung -MAP试验、国家肺基质试验和ALCHEMIST试验。更广泛地说，篮子试验和组织未知试验允许跨肿瘤类型进行评估。最后，主方案和自适应平台试验可能包含上述所有方面。图7、靶向治疗的试验设计
随着对NSCLC分子异质性的深入认识和NGS在临床中的应用增加，将继续加速开发新型靶向治疗。深度多组学测序（如全外显子组、基因组、转录组和蛋白质组测序）可能会进一步揭示治疗疗效、耐药以及新靶点的分子特征。驱动突变细胞生物学的表征研究将有助于对感兴趣的靶标开发具有更高选择性和特异性的疗法。总之，在NSCLC中发现的致癌驱动改变已经改变了许多患者的治疗和治疗结果。对于晚期疾病，治疗耐药性仍然是一项长期挑战，在早期阶段使用靶向治疗可能会进一步增加肺癌的自然病程。最后，将新技术转移到临床，例如更广泛的无偏测序方法和微创检测，可能会进一步改善致癌驱动突变的NSCLC患者生存结果。参考文献：
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21708. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35020204.
Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He, Cancer incidence and mortality in China, 2016,Journal of the National Cancer Center, 2022, ISSN 2667-0054.
Tan Aaron C,Tan Daniel S W,Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 611-625.
Cho B C , Doebele R C , Lin J , et al. MA11.07 Phase 1/2 TRIDENT-1 Study of Repotrectinib in Patients with ROS1+ or NTRK+ Advanced Solid Tumors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3):S174-S175.
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