作者：陈俊青，陈占红，王晓稼
单位：浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科
第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2018年6月在芝加哥盛大召开，大会主题为“传递新知：拓展精准医学疆域”。三阴性乳腺癌（TNBC）是一组异质性的疾病，也是目前乳腺癌治疗中最棘手的亚型。本文就本届大会上报告的有关TNBC靶向治疗、免疫治疗和化疗等方面的重要临床研究和进展作一综述。
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靶向治疗
1.1 蛋白激酶B（PKB，又称AKT）抑制剂
Lehmann等通过基因分析首次将TNBC细分为7个亚型，其中间充质型（M）和间充质干细胞样型（MSL）多存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/MTOR）等信号通路的激活，靶向PI3K/AKT/MTOR可能是潜在的治疗策略。本次大会上，多个AKT抑制剂在晚期TNBC治疗中崭露头角。Schmid等口头报道一项AKT抑制剂AZD5363联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC疗效和安全性的临床研究（PAKT研究）。该研究表明，转移性TNBC一线治疗中AZD5363联合紫杉醇较紫杉醇单药延长PFS和OS，PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路突变亚组AZD5363获益更明显。
Dent等报道AKT抑制剂IPAT联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC的双盲、安慰剂对照、随机Ⅱ期临床研究（LOTUS研究）的前期结果显示，IPAT具有较好的临床疗效。ITT人群中，IPAT联合紫杉醇组中位PFS为6.2个月，对照组为4.9个月。PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中，IPAT联合紫杉醇组中位PFS为9.0个月，对照组为4.9个月。本次大会上报道LOTUS研究OS更新结果。入组患者按照1：1随机至紫杉醇（80mg/m2，D1，8，15）联合IPAT（400mg，D1-21）组，或紫杉醇联合安慰剂组，28D为1个周期，直至疾病进展或不能耐受毒性。结果显示，截至2017年7月26日，随访23个月，联合组中位OS为23.1个月（18.6-28.1个月），对照组中位OS为18．4个月（15.1-29.1个月）。PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组OS数据尚不成熟。该研究显示，IPAT联合组患者有OS获益的趋势，中位OS延长5个月。数据支持正开展的评估IPAT联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC疗效的Ⅲ期临床研究。
1.2 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂
PARP是DNA损伤修复的关键酶之一，PARP抑制剂已成为乳腺癌易感基因（BRCA）突变乳腺癌治疗的新策略。OlympiAD研究发现，PARP抑制剂Olaparib较医师选择的标准化疗方案（TPC）能延长BRCA突变转移性乳腺癌患者中位PFS（7个月vs4.2个月），因此OLAPARIB获FDA批准用于BRCA突变转移性乳腺癌的治疗。本次大会上，多项研究聚焦于PARP抑制剂在乳腺癌中的治疗。
Litton等报道PARP抑制剂TALA在BRCA突变可手术乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究。该研究入组肿瘤大小≥1cm的BRCA突变患者，并排除人表皮生长因子受体2（HER2）阳性患者，治疗前接受组织活检。予TALA1mg/D治疗6个月后接受手术治疗。研究终点为残余肿瘤负荷（RCB）。2016年8月至2017年9月期间共入组20例患者，中位年龄38岁（23-58岁）。BRCA1突变患者16例，BRCA2突变患者4例；三阴性乳腺癌17例，激素受体（HR）阳性乳腺癌3例。共18例完成TALA新辅助治疗，17例接受手术。结果发现，TALA新辅助治疗后RCB0患者9例，RCBⅠ1例，RCBⅡ5例，RCBⅢ2例，RCB0/Ⅰ比例为59%（10/17）。不良事件方面，3级不良反应包括8例贫血、3例粒细胞减少以及1例泌尿系统感染。该研究表明，BRCA突变乳腺癌患者单用TALA治疗可以获得较好的病理缓解率，且毒性可控。该研究首次证实BRCA突变乳腺癌单一靶向药物可获得RCB0病理结果，值得开展更大规模的临床研究。
Rugo等报道TALA在BRCA突变晚期乳腺癌的研究（EMBRACA研究）。该研究是一项开放、随机、对照的Ⅲ期临床研究，比较TALA与医师选择的标准化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）在胚系BRCA突变晚期乳腺癌中的疗效。入组的431例患者中，287例接受TALA治疗，144例接受TPC。结果显示，与TPC比较，TALA改善乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）和PFS。
考虑不同转移部位患者预后可能不一致，Tung等对OlympiAD研究不同内脏转移亚组的疗效进行评估分析。Olaparib和TPC比较，肺/胸膜转移的ORR分别为61.2%和22.2%，肝脏转移的ORR分别为59.5%和25.8%，脑/中枢神经系统转移的ORR分别为64.7%和20.0%。中位PFS方面，Olaparib组和TPC组在肺/胸膜转移分别为5.7个月和3.0个月，肝脏转移分别为5.6个月和2.9个月，脑/中枢神经系统转移8.3个月和2.8个月。该研究结果提示，HER2阴性胚系BRCA突变乳腺癌肺、肝和脑等内脏转移患者，Olaparib较医师选择的单药化疗方案改善PFS和ORR，与既往观察到的总体分析结果基本一致。
1.3 雄激素受体（AR）抑制剂
腔面雄激素受体型（LAR）是TNBC中AR表达阳性的1个亚型。靶向AR治疗是目前TNBC靶向治疗的策略之一。恩杂鲁胺作为第2代AR抑制剂，通过竞争性地抑制雄激素与受体的结合，抑制AR核转运、受体与DNA结合，发挥抗肿瘤作用。TRAINA等开展的恩杂鲁胺治疗AR阳性晚期TNBC的Ⅱ期临床研究发现，恩杂鲁胺治疗可获得33%临床获益率。本次大会上，Lyons等报道恩杂鲁胺在AR阳性早期TNBC辅助治疗的Ⅱ期临床研究的安全性数据。入组Ⅰ-Ⅲ期AR表达阳性（≥1%）TNBC患者，完成既定的手术、新辅助/辅助化疗和放疗等治疗方案，辅助治疗期间服用恩杂鲁胺（160mg/d 口服）1年，部分患者可服用至2年。2016年5月至2018年1月期间，共入组38例患者，中位年龄53岁（32-80岁），Ⅰ/Ⅱ期患者81%，Ⅲ期患者19%。35例（92%）接受化疗，其中新辅助化疗49%，辅助化疗51%。29例（83%）接受蒽环/紫杉类化疗，2例（6%）接受铂类化疗，5例（14%）接受卡培他滨辅助化疗。79%患者接受放疗。AR＞10%为24例（63.2%），AR≤10%为14例（36.8%）。研究观察到的恩杂鲁胺的不良事件主要有乏力（31.5%）、潮热（21%）、白细胞减少（7.9%）、恶心（5.3%）以及碱性磷酸酶升高（5.3%）。≥3度不良反应为乏力，仅1例（3%）。3例因不良反应下调药物剂量。该研究结果提示，AR阳性早期TNBC患者使用恩杂鲁胺辅助治疗，安全性好，耐受可。
1.4其他靶向治疗
Stringer-Reasor等报道表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂veliparib在局部晚期/转移性TNBC治疗的研究。该研究排除胚系BRCA1或者BRCA2突变患者，入组患者为局部晚期或者转移性TNBC，具有可测量病灶，既往新辅助/辅助化疗或者晚期化疗蒽环类和紫杉类失败。服用拉帕替尼200mg每天1次联合veliparib 200mg每天2次，28d为1个周期。共纳入20例患者，17例为可评估，中位的晚期治疗线数为1线（0-2）。50%患者为高加索人，45%为非裔美国人，5%为西班牙裔。可评估患者中，4例部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD）。未发现剂量限制性毒性。多数不良事件发生在第2和第3个周期，多为1/2级。常见的不良事件为疲劳（6.4%）、腹泻（5.1%）、便秘（5.5%）、失眠（4.5%）、呕吐（2.9%）、贫血（2.6%）、头痛（2.6%）、头晕（2.3%）、呼吸困难（2.3%）和皮疹（2.3%）等。该研究认为，蒽环紫杉治疗失败的局部晚期/转移性TNBC中，EGFR抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂veliparib抗肿瘤作用有一定潜力，毒性可控，值得进一步研究。
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免疫治疗
Loibl等报道评估在含紫杉蒽环化疗基础上联合抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗durvalumab治疗TNBC的Ⅱ期新辅助治疗研究（GeparNuevo研究）。患者随机分组至durvalumab组或安慰剂组，前 2周接受durvalumab或安慰剂单药治疗（窗口期）。随后活检，接受durvalumab或安慰剂联合纳米紫杉醇（125mg/m2，每周1次，12周）序贯durvalumab或安慰剂联合表柔比星/环磷酰胺（每2周1次，4个周期）治疗。分层因素包括间质肿瘤浸润淋巴细胞（STILS）。入组患者原发肿瘤病灶为CT1B-CT4A-D，中心确认TNBC，STILS状态已知。研究显示，174例患者中84例获得PCR，durvalumab组和安慰剂组的PCR率分别为53.4%和44.2%。亚组分析发现，机会窗组治疗患者、ⅡA期及以上分期患者、＜40岁患者接受durvalumab治疗获益更多。不良事件方面，共报道86个严重不良事件（SAE）和65个特殊关注的免疫相关不良事件（IRAESI）。34.5%的患者出现≥1次SAE，27.6%患者出现≥1次IRAESI。该研究结果提示，TNBC标准新辅助化疗基础上加用抗PD-L1单抗durvalumab，能进一步提高PCR率，免疫治疗联合化疗的模式值得期待。机会窗组治疗患者较非机会窗治疗患者临床获益明显，免疫诱导机会窗的影响值得进一步探讨。
Pusztai等报道另一项免疫治疗联合化疗在TNBC新辅助治疗的研究。入组Ⅰ期至Ⅲ期TNBC患者，接受durvalumab治疗联合纳米紫杉醇（100mg/m2，每周1次，12周）序贯4个周期剂量密集表柔比星/环磷酰胺新辅助治疗方案。第Ⅰ阶段主要研究终点为检验durvalumab剂量，第Ⅱ阶段主要研究终点为PCR率（ypTO ypNO）。第Ⅰ阶段结果显示，durvalumab 3mg/kg和10mg/kg剂量与化疗联合使用，未观察到剂量限制性毒性，10mg/kg剂量为Ⅱ期研究所采纳。共16例完成Ⅱ阶段研究，9例（56%）患者达到PCR。此外，durvalumab联合纳米紫杉醇序贯剂量密集表柔比星/环磷酰胺新辅助治疗方案，耐受可。由于本研究为单臂研究，未与单用新辅助化疗作对照，仍需更多的相关研究证实相关结果。
Vinayak等报道PARP抑制剂niraparib联合PD-1单抗pembro用于治疗转移性TNBC的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究（TOPACIO/Keynote-162研究）。入组患者予niraparib每天口服200mg，联合pembro静滴200mg d1，21 d为1个周期。该研究认为，无论BRCA1/2状态、PD-L1状态或既往是否使用过铂类，PARP抑制剂联合PD-1单抗在转移性TNBC中均可获得较好的疗效，BRCA突变患者有更高的ORR。
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化疗
蒽环类和紫杉类是TNBC的标准化疗方案。越来越多的临床研究在探索铂类在TNBC中的地位。本次大会上ＷSG-ADAPT-TN研究评估纳米紫杉醇/卡铂或者纳米紫杉醇/吉西他滨新辅助化疗联合蒽环类辅助化疗对TNBC的生存影响。共纳入336例患者，3年随访结果显示，PCR是TNBC患者无事件生存期（EFS）和OS的强预测因素（均P＜0.01）。纳米紫杉醇/吉西他滨组与纳米紫杉醇/卡铂组3年EFS相似，纳米紫杉醇/卡铂组3年OS高于纳米紫杉醇/吉西他滨组。该研究结果为早期TNBC患者个体化化疗方案的优化提供前瞻性依据。
Hu等开展的转移性三阴性乳腺癌吉西他滨联合顺铂（GP方案）对比吉西他滨联合紫杉醇（GT方案）一线化疗的CBCSG006临床研究显示，与GT比较，GP获得更长的PFS。本次大会上对CBC-SG006研究的生存数据进行更新，并报道疗效预测标志物。该研究共收集132例血液和114例组织标本，采用高通量测序（NGS）技术检测胚系BRCA1/2（GBRCA1/2）突变以及胚系同源重组缺陷（HRD）基因组合情况，采用免疫组织化学检测Core Basal标志物和PD-L1表达，HE染色法评价肿瘤浸润淋巴细胞，建立综合风险度量模型评估治疗组间6个月PFS率绝对差异。结果显示，GP组中位PFS为7.73个月，GT组为6.07个月，两者比较，差异具有统计学意义（P=0.005）；两组间OS相近。GBRCA1/2突变患者中GP治疗患者的ORR高于GT治疗的患者，且PFS有延长的趋势。HRD基因组合突变患者中GP组ORR高于GT组，且PFS延长。研究中未发现Core Basal标记、TIL比例、PD-L1表达与TNBC患者ORR或PFS有相关性。STEPP分析中，综合评分中具有更低进展风险的患者GP方案PFS获益更为明显，6个月PFS率差异可达40%。该研究认为，GBRCA1/2和胚系HRD突变是三阴性乳腺癌一线选择含铂方案的潜在的标志物，综合风险评估模型为临床筛选出三阴性乳腺癌GP方案的优势人群提供有力工具。
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结语
本次大会上，AKT抑制剂在晚期TNBC的靶向治疗中取得一定的突破，PARP抑制剂在新辅助治疗和晚期治疗均表现不俗，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向治疗的模式让TNBC免疫治疗重现曙光。随着对TNBC生物学行为和分子分型的研究不断深入，更多临床研究的开展和不同治疗手段的优化，TNBC的诊断治疗也将更加精准化和个体化。
节选自：实用肿瘤杂志2018年第33 卷第6期
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