“一骑绝尘”的阿来替尼一线治疗耐药后的选择？

有关一代TKI克唑替尼对比二代TKI阿来替尼的研究有三项：针对日本人群的J-ALEX研究，针对全球人群（除去日本）的ALEX研究（神奇的数字34.8即来自此研究），针对东亚人群的ALESIA研究。三项研究结果均显示：目前对于ALK阳性晚期NSCLC的一线最优治疗选择已不是克唑替尼，而是阿来替尼。

帅气的Tony Mok教授在2018年的ESMO大会上对这三个研究结果进行了简洁明了、幽默诙谐的点评：

However，纵使阿来替尼有34.8个月的奇迹，还是避免不了耐药的产生。那么一线使用阿来替尼有哪些耐药途径？相应的治疗策略又是什么呢？下面一张图给出了答案【1】：

旁路激活及其他原因的耐药在后续靶向治疗方案不确定的情况下可选择化疗方案；

对于三个最常见的ALK二次耐药突变：G1202R，V1180L，I1171T/N/S，

Lin JJ【2】的研究显示了Brigatinib具有有限的临床效益。而三代TKI药物Lorlatinib对这三个耐药位点产生作用【3】。

Lorlatinib是针对ALK和ROS1双靶点的能够穿透脑屏障的三代药物，针对该药物的2期临床实验【4】将275名ALK及ROS1阳性患者分成不同的队列进行研究，其中剂量100mg，每天一次。

近期其结果发表在柳叶刀上，研究结果显示不论是对于未曾接受治疗或接受一种、两种、三种TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者都有实质性的疾病控制率：

对于30位ALK阳性的初治NSCLC患者（EXP1），一线直接使用Lorlatinib治疗，27位患者肿瘤明显缩小，缓解率(ORR)高达90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；颅内ORR达到了66.7%；

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者(EXP2-3A），ORR为69.5%，颅内ORR达到了87.0%；

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK抑制剂治疗的患者（EXP3B)，ORR为32.1%，颅内ORR达到了55.6%；

对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为38.7%，颅内ORR达到了53.1%；如下图所示：

鉴于1期和2期的结果，于11月2日Lorlatinib获得FDA加速批准用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗，适用于克唑替尼治疗后疾病出现恶化及至少使用其它一种 ALK 抑制剂治疗转移性疾病的患者，或以艾乐替尼或克唑替尼作为首次 ALK 抑制剂疗法用于转移性疾病后疾病出现恶化的患者。

针对ALK阳性患者的好药不断，希望阿来替尼早日加入医保，希望Lorlatinib有更好的数据并早日在中国上市，希望肿瘤成为慢变性病，祝福所有的肿瘤患者。

相关文章链接：

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ALK TKIs 耐药位点及其与EML4-ALK变体亚型的关系

参考文献

1.How Should We Treat Alectinib-Refractory ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer?

2.Brigatinib in patients with alectinib-refractory ALK-positive NSCLC.

3.Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer.

4.Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study.