预测PD-1 / PD-L1抑制剂功效的Biomarkers（二）

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肠道菌群（Gut microbiota）

对于肠道菌群的作用可以从下面的图中得到一目了然的答案：

因此，分析肠道菌群的成分有利于预测抗PD-1/PD-L1治疗的效果。

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外周血中的Biomarkers

与活检组织相比，外周血标本取材更加便捷，也更加匀质。并且由于取材的创伤性较低，使其成为实时检测生物标志物变化以优化治疗策略的理想标本类型。

外周免疫细胞

利用流式细胞术以及生物信息分析技术，KriegC et al.【1】发现基线处外围血中CD14+CD16−HLA-DRhi单核细胞的大量存在与高的抗PD-1/PD-L1治疗反应率有关；另外，有治疗反应的患者相比于无治疗反应患者的外周血中T细胞有减少的倾向，推测是因为CD14+CD16−HLA-DRhi单核细胞能够促进T细胞从外周血浸润到肿瘤床，从而增强T细胞介导的肿瘤杀伤活性。

Kamphorst AO et al.【2】注意到接受抗PD-1治疗后，外周血中PD-1+Ki-67+CD8+ T细胞的早期膨胀与良好的治疗反应有关，而且可以检测到PD-1+Ki-67+CD8+ T细胞表达了更多与激活相关的markers，像CTLA-4和ICOS。

Fujisawa Y et al.【3】发现黑色素瘤患者中性粒细胞/淋巴细胞比值和乳酸脱氢酶（LDH）的水平与接受nivolumab的疗效有关，高的中性粒细胞/淋巴细胞比值（＞2.2）预示反应不良（P=0.0026），高的LDH水平预示有反应不良的倾向 （P=0.081）。

ctDNA和PD-L1+的循环肿瘤细胞

研究显示，应答患者血液中ctDNA的量在第一次给药后（nivolumab）5天内就迅速减少。同样的，治疗开始后PD-L1+循环肿瘤细胞的减少预示着有很好的抗肿瘤反应。如果基线时患者体内有很高的PD-L1+循环肿瘤细胞，则更易从抗肿瘤治疗中获益。

可溶性PD-L1（sPD-L1）

缺乏跨膜或胞内区的PD-L1剪接变异体导致了可溶性PD-L1的分泌。与膜结合的PD-L1相似，sPD-L1也会阻碍T细胞的活化与增殖。研究显示，治疗前如果体内含高水平的sPD-L1预示着预后不良。而且基线时高水平的sPD-L1可增加肿瘤进展的风险。然而，如果接受免疫治疗后，sPD-L1水平快速升高则可能预示着良好的肿瘤特异性免疫反应和高的缓解率（70%左右）【4】。

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总结

1，PD-L1的状态在一定程度上能够预测抗PD-1/PD-L1的疗效；

2，dMMR/MSI-H与TMB-H有很强的相关性，而TMB-H能从免疫治疗中获益；

3，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）能够被PD-1/PD-L1激活潜在的免疫监视能力；

4，特殊的肠道菌群能够促进T细胞的分化，也能促进淋巴细胞归巢与再循环；

5，外周血中CD14+CD16−HLA-DRhi单核细胞促进T细胞迁移进肿瘤床；

6，早期阶段ctDNA和PD-L1+循环肿瘤细胞的变化能够预测药物的疗效。

1. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1

immunotherapy. 

2. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted

therapy in lung cancer patients.

3. Baseline neutrophil to lymphocyte ratio combined with serum LDH level

associated with outcome of nivolumab immunotherapy in a Japanese advanced melanoma population.

4. Soluble PD-L1 as a biomarker in malignant melanoma treated with checkpoint blockade. Cancer Immunol Res. 2017;5:480–92.