本文由李红霞编译，董小橙、江舜尧编辑。
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微生物定植于人体，如粘膜和皮肤中，微生物在人体的数量巨大，相当于人体细胞数量，这些微生物中包含大量的基因，远大于人体基因。不同人体间微生物群存在差异，这些差异与人体疾病有何关系并不清楚。人类微生物群的研究现在已经到了一个关键的拐点。我们正在从描述和调查向作用机制过渡，并在此基础上进行新的临床干预措施。这些研究成果吸引了研究机构、生物公司的参与，来了大量的私人投资。
微生物组学研究将带来个性化的医疗革命，例如，癌症基因组测序成本下降，使得快速确定精确的个性化治疗方案成为可能。在这篇综述中，我们重点关注与人类相关的微生物组研究，并提出利用现有研究成果，将传统临床、流行病学、微生物组的整合医学运用于临床，最终转变为精准治疗疾病的策略。
论文ID
原名：Current understanding of the human microbiome
译名：人类微生物组的研究现状
期刊：Nature medicine
IF：32.621
发表时间：2018年
通信作者：Rob Knight
通信作者单位：加州大学圣地亚哥分校
综述结构
综述内容
通过改变微生物群进而达到预防或治疗目的，或利用微生物认识某一特定的医学状况，必须首先了解影响微生物群组成的因素。影响微生物群组成因素主要包括：遗传因素、人体部位、饮食因素、抗生素暴露、生活方式等。
1 影响人类微生物群的因素
1.1人类遗传与免疫对早期发育中微生物群形成的作用
在每个个体中,人类微生物群的组成都是独一无二的，个体间的差异要大于一个人体内随时间而产生的差异。人类基因组的作用是有限的，微生物群落的组成可能是由环境因素决定的。此外，人类的免疫反应影响微生物的变化，并参与微生物的形成。遗憾的是，大多数人类免疫学研究缺乏微生物研究部分，这对于解决免疫反应与微生物定植、稳定性之间的关系至关重要。哺乳动物免疫系统与微生物群具有复杂而动态的双向关系。最近的队列研究表明，虽然人类免疫反应大部分的变异性来自基因组，但至少10%的免疫反应变异直接来自与微生物相关的相互作用。大多数微生物群的定植发生在生命的早期。婴儿出生不久，新生儿暴露在母体和环境微生物中，启动了肠道微生物群的建立。在出生的第一年，估计有1013到1014种微生物定植于人体，包括500-1000种定植在胃肠道中的微生物。婴儿断奶后，肠道微生物群就牢固地建立起来，形成了健康个体的终生微生物群。
1.2 身体不同部位存在的微生物不同
在人的发育过程中，特定的身体部位形成特定的微生物群落（图1）。例如，皮肤的不同部位微生物群落表现出显著的变化。类似地，口腔微生物也有特定的群落。人体肠道微生物群落的纵向表征表明，成年人中的微生物群保持相对稳定，并且对于每个人来说是唯一的，这与前3年的生命的剧烈变化形成对照。然而，微生物群落是动态系统，其组成存在波动。例如，饮食中的变化可以显著地影响肠道微生物群落结构，并且清洁可以暂时改变皮肤微生物群落。然而，在这两种情况下，原始微生物群和结构在原始条件恢复时重新恢复。阴道微生物群具有与皮肤微生物群相似的稳定性，在疾病期间阴道微生物群发生变化。健康妇女的阴道微生物群往往由不同种类的乳杆菌和不同的厌氧菌支配。乳酸杆菌通过发酵终产物降低阴道pH有益于宿主，从而降低了外来微生物定殖或病原体侵入的可能性。
图1高度特异性的人类微生物群。饼图上不同的颜色代表了不同种类的细菌。
1.3 饮食、抗生素、生活方式对微生物群的影响
饮食与肠道微生物的关系得到了广泛的研究，但相对于人体其他部位的微生物而言，研究较少。调整饮食是改变微生物群的理想手段。因此，这一研究途径被证明肠道微生物群及其代谢产物可以为疾病提供新的治疗策略。研究表明，饮食对肠道微生物组有很大的影响。令人感兴趣的是，不同的人服用相同饮食，血糖测量的结果不同，这种影响是由微生物介导的。我们知道微生物群可以影响人体瘦素浓度（leptin concentration），进而影响食欲，但这一结论未被证实。微生物群可能影响人对饮食的偏好，这些饮食变化反过来影响微生物群，微生物与饮食间存在相互影响的作用。
与其他影响因素相比，估计抗生素对所有微生物的影响都很大，并已进行了初步研究以确定其影响。反复使用抗生素对成年人肠道菌群有很大的影响。同一种抗生素对特定微生物的影响不同，与微生物其他部分组成相关，这可能与不同的生长阶段、代谢状态或微生物群动态变化有关。越来越多的证据表明，生命早期服用抗生素会对肠道微生物群会产生深远的影响，与肥胖、哮喘、炎症性肠病及其他疾病的发生相关，这一点令研究人员感兴趣。
生活方式对微生物组成也有很强的影响。一项研究表明，养宠物的夫妻微生物群相似性高于养孩子的夫妻。养宠物和接触牲畜与哮喘的风险降低有关。如果这些结果是由微生物群导致的，预计新的疾病干预治疗策略可能侧重免疫激活的微生物暴露。已证明其他生活方式与微生物的组成有关。例如，运动通过减少炎症影响微生物群的结构，而炎症会导致微生物群落组成的细微变化。同样睡眠也会导致微生物群的变化，农民与城市工人的微生物群不同，水手出海时微生物群会改变，夫妻通过身体互动会拥有更相似的微生物等。
1.4 微生物群的动态变化
人与环境的相互作用、人与人的相互作用，影响微生物群，通过微生物群激发免疫反应。肠道微生物群的昼夜节律影响宿主的昼夜节律。微生物群、环境、宿主间存在动态的变化，导致研究的困难。一项研究中，每天取两名受试者口腔、皮肤和粪便微生物区系的样本。一个样本取样六个月，另一个样取样十五个月。结果表明，在皮肤部位(左右手掌)，所有样本均未检出物种，在肠道和口腔中，约5%的物种属于长期稳定定植的核心微生物群。然而，每个人的微生物群存在不同。人类微生物群的个性化程度远远超过宿主基因组，超过99.5%的个体之间的同源性，只有0.5%的基因组是个体独有的（见图2）。根据目前的观察，两个个体在其微生物群的微生物种类上不存在重叠。这种个人化程度很高，甚至可能有法医学应用。
图2 人类微生物群动态图。(A)在任何特定地点采集人体微生物群的“代表性”样本具有挑战性，微生物群在出生后就会定居(绿线)，但微生物群组成在短期和长期内可能会发生变化(分别为橙色线和蓝线)。(B)如黑线所示，不同物种的变化率对抽取代表性样本有影响。
2 微生物群的机制研究
2.1 菌株培养与分辨
宿主-病原体相互作用领域长期以来一直依赖于培养包括临床分离株在内的病原体菌株，并将这些病原体转移到细胞、组织或整个动物中进行干预研究。虽然获得的菌株不完整，对研究确有重要意义。例如，最近从人肠道中分离出53株细菌，这些细菌与免疫调节相关，如IL-10、IL-17、IL-22和IFN-γ，通过免疫调节可能影响人的疾病。
2.2 人群疾病种类
一项对英国双胞胎肠道微生物群的研究表明， Christensenella是高度可遗传的，体重指数(BMI)有关。同样，对芬兰、俄罗斯和爱沙尼亚不同人群的比较研究中，发现早期的自身免疫性疾病的发病率存在很大差异。这些自身免疫性疾病可能与E. coli和 Bacteroides有关。 一项来自美国的研究表明空气中的微生物与哮喘的发生有关。
2.3 生物标志物
酵母白色念珠菌对宿主肿瘤坏死因子-α有重要的影响;肠道微生物是诊断黑色素瘤的生物标志物，可以预测患者患结肠炎的风险。这些前瞻性研究将微生物群落结构、功能和代谢产物与健康结果联系起来具有极其重要的意义。
3 微生物研究的未来
将微生物群的变化与宿主疾病联系，了解微生物变化与疾病间的关系。收集微生物群及微生物代谢对人体健康的影响，找到生物标志物，利用计算机等技术进行数据分析，在临床微生物分析具有巨大的潜力。通过调节微生物群落达到治愈疾病的目的（见图3）。
图3 迭代实验和观察，了解微生物组疗法。分析、解释和翻译干预的迭代循环，有助于将微生物群从观察研究移到治疗中。
综述结论
我们更多的了解到人类微生物群与疾病(包括肥胖、炎症性肠病、关节炎和自闭症)之间的联系。通过对转录组、蛋白质组、代谢组和免疫组的分析以及模型系统实验，提高微生物群落基因组DNA测序的准确性和广泛性，极大地提高了我们了解患病和健康状态下微生物群落结构和功能。希望未来通过调节微生物群落达到治愈疾病的目的。
评 论
本文对人体微生物群落与疾病间关系相关文章进行综述,提出研究微生物群落,找到生物标志物,找到微生物群与疾病关系的,将调节微生物群治愈疾病的观点应用于临床。
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