本周小编为大家挑选了6篇文献。第一篇是关于载脂蛋白e *ε4链与外泌体和认知衰退之间的关系。第二篇评估了基于沉淀的EV分离方法去除无囊泡miRNA来提供富集的EV载体相关miRNA的能力。第三篇是APC激活的长非编码RNA通过减少外泌体产生来抑制结肠直肠癌的发病机制。第四篇是肿瘤细胞释放的自噬体（TRAPs）通过诱导M2样巨噬细胞促进免疫抑制，同时增加PD-L1的表达。第五篇是脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过靶向去泛素化相关的USP7促进肝细胞癌的生长。第六篇是MSC外泌体加强内源性脑修复机制和脑卒中后脑与其它器官相互作用调节神经系统恢复的综述。
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1.APOE*ε4 links exosomes to cognitive decline
APOE *ε4联系外泌体与认知衰退
Nature Reviews Neurology IF=19.819
摘要：一项新的研究表明，APOE *ε4等位基因的携带者在大脑中的外泌体产生受损可能导致其认知能力下降。该研究结果为神经退行性疾病的新型治疗方法提供了机会。
核内体 - 外泌体 - 溶酶体途径参与神经变性，并且一些研究表明阿尔茨海默病（AD）和APOE *ε4等位基因与内体和溶酶体变化相关。 在新的研究中，Efrat Levy，Paul Mathews及其同事在这些先前的研究结果的基础上，重点研究了外泌体的作用，这是该途径的另一个组成部分。“我们试图确定APOE *ε4是否会改变外泌体途径以及先前报道的核内体变化与外泌体途径变化之间是否存在病理学联系，”Levy解释说。研究人员利用46-98岁人群的死后组织，比较了杂合子或纯合子APOE *ε4载体中的脑外泌体水平与APOE *ε3纯合子中的脑外泌体水平。 与APOE *ε3等位基因相比，APOE *ε4等位基因与较低水平的外泌体相关。 在表达人源化APOE等位基因的小鼠中观察到相同的情况。 在小鼠中，外泌体水平在6个月龄时与基因型没有差异，但在12个月时没有差异，表明年龄依赖性效应。在携带APOE *ε4的小鼠中，细胞内外泌体形成的调节因子被下调，表明外泌体生物发生的损伤导致较低的外泌体水平。此外，细胞外膜囊膜在外泌体中与认知能力下降有关，APOE *ε4载体含有比非载体中更高水平的胆固醇和神经酰胺。结果与之前18个月相同小鼠内体变化的发现相吻合。 “我们提出在表达APOE *ε4的个体中，受损的外泌体产生有助于核内体区室的致病性改变，”Mathews说。
PS:研究结果表明，外泌体生成中的损伤导致核内体和溶酶体缺陷，干扰神经元中的蛋白质加工。本研究提供了一种新的机制来解释在APOE *ε4携带者中独立于AD病理学发生的认知衰退。并且确定了治疗策略的方向，以恢复核内体和外泌体途径的完整性，最大限度地减少AD等疾病的神经退行性后果。
2.Precipitation-based extracellular vesicle isolation from rat plasma co-precipitate vesicle-free microRNAs
从大鼠血浆中分离的基于沉淀的细胞外囊泡共沉淀无囊泡的microRNA
JOURNAL OF EXTRACELLULAR VESICLES IF=未知（2020年才出）
摘要：血浆细胞外囊泡（EVS）中的microRNA（microRNA）载体提供了一种相对较少的可无创获得的脑疾病生物标志物来源，然而，仍在开发从等离子体中分离EV的方法。对于EV分离，重要的是确保去除占血浆miRNA的约三分之二的无囊泡的miRNA。基于膜颗粒沉淀的EV分离是一种有吸引力的方法，因为它具有简单的方案和高产率。在这里，我们评估了基于沉淀的方法的性能，以从少量大鼠血浆中获得富集的EV特异性miRNA。我们对沉淀分离的EV颗粒和全血浆进行了尺寸排阻色谱（SEC）,使用纳米颗粒跟踪分析（NTA），蛋白质和miRNA浓度测定，以及四种miRNA的液滴数字聚合酶链反应（miR-142-3p，miR-124-3p，miR-23a，miR-122）分析SEC组分。用透射电镜（TEM）分析了沉淀分离的EV和从血浆中选择的SEC组分。基于沉淀的EV分离共沉淀9％至15％的血浆蛋白和21％至99％的无囊泡miRNA，这取决于各个miRNA。此外，主要在EV组分中发现的miR-142-3p的量在EV组分中降低，表明其部分在基于沉淀的分离期间丢失。Western blot和TEM显示沉淀分离的EV-颗粒中的蛋白质和脂蛋白污染。我们的研究结果表明，基于沉淀的方法不足以纯化含有血浆EV的miRNA载体。通过NTA测量的颗粒数量很高，但这主要是由于污染的脂蛋白。尽管去除了无囊泡miRNA的一部分，但无囊泡miRNA仍在沉淀法分离的血浆EV颗粒中占主导地位。
PS：本研究评估了基于沉淀的EV分离方法去除无囊泡miRNA以提供富集的EV载体相关miRNA的能力。研究者有两个主要的发现。首先，在沉淀分离期间，用EV颗粒沉淀脂蛋白。其次，无囊泡的miRNA也存在于EV颗粒中。在具有有限样品体积的情况下，例如当在少量大鼠尾静脉血浆中分析EV相关生物标志物时,基于沉淀的EV分离是吸引人的。然而,如此处所证明的,沉淀的EV组分还含有脂蛋白和无囊泡的miRNA。SEC的进一步分析更具体地揭示了EV特异性miRNA载体，但EV颗粒并非完全不含共沉淀的脂蛋白和无囊泡的miRNA。因此，需要进一步开发EV隔离方法和识别可靠地指示隔离质量的标记，将分析缩放到小样本量仍有待完成。
3.APC-activated long non-coding RNA inhibits colorectal carcinoma pathogenesis through reducing exosome production
APC激活的长非编码RNA通过减少外泌体产生来抑制结肠直肠癌的发病机制
The Journal of Clinical Investigation IF=13.251
摘要：腺瘤性结肠息肉（APC）基因在结直肠癌（CRC）的发病机制中起关键作用，但仍然是药物开发的挑战。长的非编码RNA（lncRNA）在鉴定癌症病理学和为癌症患者提供治疗选择方面是非常宝贵的。在这里，我们通过lncRNA微阵列筛选鉴定了由APC激活的lncRNA（lncRNA-APC1），并检测了其在大量CRC组织中的表达。lncRNA-APC1表达的减少与淋巴结和/或远处转移，更晚期的临床分期以及CRC患者的不良预后呈正相关。另外，APC可以通过抑制PPARα在lncRNA-APC1启动子上的富集来增强lncRNA-APC1的表达。此外，通过直接结合Rab5b的mRNA抑制外显子的产生并降低其稳定性，强制的lncRNA-APC1表达足以抑制CRC细胞的生长、转移和肿瘤血管生成。重要的是，源自lncRNA-APC1沉默的CRC细胞的外来体通过激活内皮细胞中的MAPK途径促进血管生成，此外，外来体Wnt1通过非经典Wnt信号传导大大增强了CRC细胞增殖和迁移。总的来说，在结直肠癌的发病机制中，lncRNA-APC1是由APC调控的一个重要的lncRNA。我们的研究结果表明，APC调节的lncRNA-APC1程序是CRC患者可利用的治疗策略。
PS：这是一篇研究APC在结直肠癌的发病机制中的作用的文章。由APC通过PPARα激活的IncRNA，研究者将其命名为lncRNA-APC1。研究表明，lncRNA-APC1通过直接结合Rab5b基因发挥其功能，降低其稳定性，最终导致外显子产生减少。这个动作抑制了内皮细胞中MAPK通路的过度激活和随后的血管生成抑制。总之，研究者的数据揭示了APC的机制。在CRC的致病过程中，APC/PPARα/LNCRNA-APC1/RAB5B的信号传递，揭示了人类CRC的几个预后和/或治疗靶点的潜力。为结直肠癌的治疗提供了全新的选择。
4.Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) promote immunosuppression through induction of M2-like macrophages with increased expression of PD-L1
肿瘤细胞释放的自噬体（TRAPs）通过诱导M2样巨噬细胞促进免疫抑制，同时增加PD-L1的表达。
Journal for ImmunoTherapy of Cancer IF=8.374
摘要：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过建立免疫抑制性肿瘤微环境（TME）促进肿瘤进展。然而，人们对肿瘤细胞如何在功能上调节TAM知之甚少。我们以前的工作表明，肿瘤细胞释放的自噬体（TRAPs），一种LC3-II +双膜细胞外囊泡（EVs）足以通过诱导产生IL-10的B细胞和免疫抑制来抑制抗肿瘤免疫应答。嗜中性粒细胞。在这里，我们假设TRAP可能参与调节巨噬细胞极化。
将从多种鼠肿瘤细胞系分离的TRAP和癌症患者的胸腔积液或腹水分别与骨髓衍生的巨噬细胞（BMDM）和单核细胞一起温育。通过流式细胞术，ELISA和定量PCR检查细胞表型。测试TRAP处理的BMDM在体外抑制T细胞增殖和促进体内肿瘤生长的能力。加入Transwell室和中和抗体以确定暴露于TRAP的BMDM上表达的抑制分子。敲除小鼠用于鉴定负责TRAPs诱导的BMDM极化的受体，并通过蛋白质印迹检查信号传导机制。通过流式细胞术分析自噬缺陷肿瘤的TAM的表型变化和T细胞的IFN-γ分泌。
TRAP将巨噬细胞转化为免疫抑制性M2样表型，其特征在于PD-L1和IL-10的表达。这些巨噬细胞在体外抑制CD4 +和CD8 + T细胞的增殖，并且主要通过体内PD-L1促进肿瘤生长。TRAP诱导的巨噬细胞极化依赖于TLR4介导的MyD88-p38-STAT3信号传导。体内研究表明，通过沉默自噬基因Beclin1破坏B16F10细胞中自噬体的形成导致肿瘤生长显着延迟，这与自噬体分泌减少，TAMs重编程和增强的T细胞活化有关。而且，LC3B +的水平 EV似乎与来自癌症患者的积液或腹水的匹配单核细胞中PD-L1和IL-10的上调显着相关，并且从这些样品中分离的TRAP也可以将单核细胞极化为M2样表型，同时PD-的表达增加。 L1，CD163和IL-10，降低HLA-DR的表达和T细胞抑制功能。这些发现表明TRAPs-PD-L1轴通过引发巨噬细胞极化朝向M2样表型而成为TME中免疫抑制的主要驱动因素，并突出了同时靶向自噬和PD-L1的潜在新治疗方法。
PS：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）代表肿瘤微环境（TME）中白细胞浸润的主要成分，其中它们主要通过促进肿瘤增殖和存活，血管生成，转移以及免疫抑制来显示肿瘤促进功能。自噬是一种进化上保守的，并且紧密地协调细胞内的分解代谢过程，其中错折叠蛋白或损坏的细胞器被隔离在自噬体，并最终融合到溶酶体中降解和再循环，尽管自噬在癌症中的作用存在争议，但人们普遍认为自噬可以预防恶变前病变中的癌症发展，但可促进晚期癌症的发展。
5.Exosome circRNA secreted from adipocytes promotes the growth of hepatocellular carcinoma by targeting deubiquitination-related USP7
脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过靶向去泛素化相关的USP7促进肝细胞癌的生长
Oncogene IF=6.854
摘要：肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，其发病率不断增加，预后不良。已知脂肪组织通过脂肪因子的分泌在能量储存和代谢调节中起作用。循环RNA（circRNAs）是一种新型的非编码RNA，最近已被认为是肿瘤发展的关键因子，但尚未确定脂肪组织所分泌的外泌体circRNA的作用。本实验发现脂肪细胞分泌的circRNA调节HCC中的去泛素化，从而促进肿瘤细胞生长。观察到外泌体循环去泛素化（circ-DB）在具有高体脂率的HCC患者中表达上调。此外，体外和体内研究表明，exo-circ-DB通过抑制miR-34a和激活去泛素化相关的USP7，促进HCC生长并减少DNA损伤。最后，结果显示脂肪细胞分泌的外泌体对HCC细胞的作用可以通过敲减circ-DB来逆转。这些结果表明，脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过抑制miR-34a和激活USP7 /细胞周期蛋白A2信号通路促进肿瘤生长并减少DNA损伤。
图1 HCC中exo-circ-DB和USP7之间的相关性。
A.从人血浆中分离的外泌体的TEM图像（比例尺，100nm）。B.从正常受试者（NC）和HCC患者中分离血浆外泌体。三个代表性外泌体特异性标记：CD63，Alix和Tsg101。C.通过NAT分析检查血浆外泌体的大小范围。D.根据HCC患者的中位体脂率，将HCC患者分为上中组（n = 21）和中下组（n = 19）。E.通过Agilent微阵列扫描仪（分别为n = 21和n = 19）对HCC进行初步circ-RNA筛选F，G.WB分析USP7在上述中位组和低于中位组（分别为n = 21和n = 19）的表达。H.circ-DB与USP7之间潜在相互作用的代表性图像。I.预测USP7 mRNA中miR-34a的结合区域。J.血浆exo-circ-DB和USP7蛋白之间的临床相关性（n = 21）。** p <>
PS：肥胖是加速HCC发展的独立危险因素。非编码RNA在外泌体中丰富，并参与癌症的每个阶段。最近的一项研究表明，含有各种循环外泌体miRNA的脂肪来源的外泌体调节远端组织中的基因表达，这意味着外来体是脂肪细胞和其他细胞之间长距离信号转导的重要载体。我们发现脂肪细胞分泌的circRNA调节HCC细胞中的去泛素化相关途径，体内实验显示HCC中过表达的circ-DB显着下调miR-34a，导致USP7 /细胞周期蛋白A2的激活和肿瘤进展。脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过吸收miR-34a和激活USP7 / Cyclin A2途径，在促进HCC肿瘤生长方面发挥重要作用。 这些发现为了解脂肪组织和肝细胞癌之间的关联提供了有力依据。
6.Exosome-mediated amplification of endogenous brain repair mechanisms and brain and systemic organ interaction in modulating neurological outcome after stroke
MSC外泌体加强内源性脑修复机制和脑卒中后脑与其它器官相互作用调节神经系统恢复
JCBFM IF=6.054
摘要：脑血流局部中断引起缺血性脑卒中，其可通过溶栓药物和血管内介入溶栓来进行治疗，在严格的临床前研究和临床研究中均取得了极大的进展。尽管临床前研究报道了大量用于脑卒中的神经保护剂，但是大多数未通过临床试验。长期的临床前研究表明缺血性脑卒中不仅被动地死亡，而且还在积极恢复。在梗塞周围组织的神经血管龛影内，修复机制在神经和血管腔之间的相互作用非常活跃。在这篇综述中，我们讨论了间充质基质细胞衍生的外泌体加强内源性脑修复机制和在脑卒中后诱导神经修复效应的外源性疗法。最新证据表明，各种器官之间的多个沟通轴，如大脑，心脏，肾脏和肠道，以及脾脏介导的全身免疫反应，也会影响脑卒中的预后。因此，在本综述中，我们总结了这一证据并且讨论通过增强脑卒中后的多种脑修复机制，以及通过靶向外周器官和下游事件来增强受损大脑的恢复并促进健康。
MSC衍生的外泌体将microRNA转移到神经血管单位的各种细胞，同时刺激脑实质细胞分泌生长和营养因子，促进脑卒中后神经功能恢复机制的运行，例如血管生成，神经发生，突触发生，少突胶质细胞生成和促进神经功能的抗炎反应。
PS：神经血管单位内的各种细胞类型与神经血管龛影之间的相互作用分别决定了缺血性脑卒中后的损伤和修复过程。了解脑卒中病理过程以及大脑内的损伤到修复机制的过渡，使得神经保护和恢复性干预能够增强内源性脑修复机制以达到治疗水平。
EVs-Exosomes由苏大，浙大, 法国居里研究所数位博士、博后及教授创建。
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