脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)指一组遗传性神经肌肉疾病，其特征在于脊髓前角细胞的α神经元（即下运动神经元）和脑干核的进行性退化和丧失，导致对称性的肌肉无力和肌萎缩。与远端的肌肉相比，近端的肌肉更加虚弱（近端>远端）。肌肉无力通常随年龄增长而加重。体重增加不良伴生长障碍，限制性肺病，脊柱侧凸，关节挛缩和睡眠困难是常见的并发症。SMA在人群中的携带频率约为1/40-1/50，发病率约1/8000-10000，是第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，仅次于囊性纤维化。
其他形式的脊髓性肌萎缩及相关运动神经元疾病，如脊髓性肌萎缩伴进行性肌阵挛性癫痫（ASAH1基因，AR）、脊髓性肌萎缩伴下肢主导（DYNC1H1或BICD2基因，AD）、X连锁婴幼儿脊髓性肌萎缩( UBA1基因，XLR)、脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型（IGHMBP2基因，AR）等，都是由其他基因突变引起的。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，SMA被收录其中。
疾病类型
0型SMA（先天性SMA）在出生之前就很明显，是最罕见和最严重的形式。受感染的婴儿在子宫内活动较少，因此通常生来就有关节挛缩。出生时肌张力减退，呼吸肌非常虚弱，由于呼吸衰竭，他们往往活不过婴儿期。一些0型脊髓性肌萎缩症的婴儿出生时也有先天性心脏缺陷。
I型SMA（急性婴儿起病或Werdnig-Hoffmann病，OMIM 253300)是最常的形式。在出生或出生后的头几个月里，肌肉明显无力。大多数受影响的儿童无法控制他们的头部运动，也无法独立坐着。可能有吞咽问题，可能导致喂养困难和发育不良。由于呼吸肌无力以及异常钟形胸部阻止肺部完全扩张，可能会有呼吸问题。由于呼吸衰竭，大多数I型SMA儿童不能在儿童早期存活。
II型SMA（慢性婴儿起病或Dubowitz病，OMIM 253550）的特征是6到12个月大的儿童肌肉无力。这种类型的孩子可以独坐，尽管他们可能需要帮助才能坐好。然而，随着儿童后期肌肉无力恶化，受影响的人可能需要支持才能坐下。患者不能独立站立或行走，手指往往会不由自主地颤抖，脊柱侧凸，呼吸肌无力可能会危及生命。II型SMA患者的寿命各不相同，但许多能活到二十或三十多岁。
III型SMA（慢性青少年起病或Kugelberg-Welander病，OMIM 253400）通常在儿童早期后引起肌肉无力。可以独立站立和行走，但随着时间的推移，行走和爬楼梯可能会变得越来越困难。许多受影响的人在晚年需要轮椅的帮助。III型SMA患者的预期寿命一般正常。
IV型SMA（成年发病，OMIM 271150）很罕见，通常在成年早期开始。通常会出现轻微到中等程度的肌肉无力、震颤和轻微的呼吸问题。IV型SMA患者具有正常的预期寿命。
SMA表型谱
发病原因
SMA患者的主要致病基因是运动神经元存活基因（survival motor neuron，SMN）。SMN基因位于5号染色体长臂1区3带（5q13）上，具有9个外显子（外显子1,2a，2b，3-8）,全长约27kb，编码294个氨基酸的RNA结合蛋白SMN，这是高效组装小核内核糖核蛋白(snRNP)复合物所必需的。
有2个高度同源拷贝SMN1（OMIM 600354）和SMN2（OMIM 601627），端粒侧称SMN[T]或SMN1，着丝粒侧称SMN[C]或SMN2。两者仅在各自的3’端有5个碱基的差别，其中2个碱基位于外显子7、8，另3个碱基在内含子6、7中。其中，在外显子7的c.840C>T突变最为关键，导致SMN2的外显子剪接增强器功能受到抑制和SMN2外显子7跳跃。第8号外显子中的碱基变化对功能没有明显影响。
SMA患者中，约95%为SMN1基因第7和第8外显子纯合缺失或第7外显子纯合缺失所致，5%为SMN1杂合缺失、点突变或SMN1基因转化为SMN2基因所致。SMN1变异会减少SMN蛋白的产生，从而导致脊髓中前角细胞的丧失。虽然SMN1的缺失可以由SMN2来弥补，SMN2可以产生足够的SMN蛋白以允许除运动神经元之外的细胞类型的相对正常的发育。然而，SMN2并不能完全弥补SMN1的缺失，因为虽然SMN2的转录水平与SMN1相当，但大部分SMN2转录本缺乏外显子7，导致产生截短的不太稳定的SMN蛋白。SMN1/SMN2拷贝数检测是SMA携带者筛查与临床确诊的重要手段。
着丝粒SMN[C]基因(SMN2)缺失不会导致SMA，但SMN2基因拷贝数的增加与较温和的SMA表型有关。
通常，人们在每个细胞中具有2个SMN1基因拷贝和1-2个拷贝的SMN2基因。然而，SMN2基因的拷贝数有所不同，有些人最多有8个拷贝。在患有SMA的人中，具有多个SMN2基因拷贝通常与在生命后期发展的病症的不太严重的特征相关。由SMN2基因产生的SMN蛋白可以帮助弥补由SMN1基因突变引起的蛋白质缺乏。 0型脊髓性肌萎缩症患者通常在每个细胞中具有0个拷贝或SMN2基因的1个拷贝，而I型患者通常具有1个或2个拷贝，II型患者通常具有3个拷贝，III型患者具有3个或者4个拷贝，IV型有4个拷贝或更多。许多未知的其他因素也导致SMA的严重程度变化。
疾病诊断
患有以下情况的个体应怀疑脊髓性肌萎缩症（SMA）：
①有运动障碍史，特别是技能丧失
②近端肌无力
③肌张力减退
④无反射/反射减退
⑤舌束震颤
⑥身体检查有运动单位疾病的证据
2008年全美医学遗传学会（American College of Medical Genetics，ACMG）建议不分地域种族，对所有育龄人群实施SMN1携带者基因筛查，对高风险胎儿实施产前诊断或植入前诊断。
对于与SMA临床症状相似的患者，可通过MLPA、DHPLC 和实时荧光定量PCR等方法检测其SMN1基因。如SMN1基因纯合缺失，即2个SMN1基因均缺失，则可确诊为患者。如果只检出1个SMN1基因，即SMN1杂合缺失，则可能存在以下3种情况。
①SMN1基因在RNA水平检测出该基因某一位点存在点突变，则可确诊为SMA患者。
②临床诊断十分倾向SMA，但仅检测到杂合缺失，未找到具体突变位点，这时需谨慎判断是否为患者。因为基因检测方法尚不能覆盖全长SMN1基因，可能为没有检测到突变位点，而非突变位点不存在，此时需再次结合患者临床表现作进一步判断。
③仅存在SMN1基因杂合缺失，而无SMA临床表现及突变位点，则为携带者。
当显示存在2个SMN1基因时，需再次分析临床特征，排除其他的运动神经元疾病，例如肯尼迪病(脊髓延髓肌萎缩症)，远端SMA和肌萎缩侧索硬化等。
基因检测案例分享
临床信息：女，2-3个月，肌无力、喂养困难、吮吸力低。脊髓性肌肉萎缩症待查。
检测项目：送检基源基因全外显子测序，基于WES二代测序数据的SMN基因分析显示：检出SMN1基因拷贝数为0，SMN2基因拷贝数为2。该结果匹配疾病表型为脊髓性肌肉萎缩症；未检出SMN1基因点突变。
一、SMN1,SMN2基因关联疾病表型简介
OMIM收录该基因关联疾病表型：
注：“AR”：常染色体隐性遗传。
信息参见：
https://www.omim.org/entry/600354
二、变异解析
受检者检出SMN1基因拷贝数为0，即SMN1基因纯合缺失，导致脊髓性肌肉萎缩症（SMA），主要临床表现为呼吸困难、对称性近端肌无力，出生6个月内发病。
三、遗传咨询建议
受检者检出SMN1基因纯合缺失，且MLPA检出受检者父母均存在SMN1基因外显子7杂合缺失（如下图），其下一胎有25%的概率遗传到SMN1基因纯合缺失而患脊髓性肌肉萎缩症（SMA），建议进行生育前遗传咨询。
受检者之父：
受检者之母：
SMA诊疗进展
一、护理：咳痰机、呼吸机、站立架、胃造瘘手术等，延长患者生存期和提高生活质量。
二、药物：
①神经保护小分子药物
Olesoxime（TRO19622），一种新型神经保护分子，目前正在SMA（NCT02628743）中进行研究。其次，由Cytokinetics与日本药企Astellas合作开发，一种新的肌钙蛋白激活剂（CK-2127107）目前正在进行SMA的II期试验（NCT02644668）。
②基于RNA的治疗方法
该治疗方法旨在改变SMN2剪接以增加含有外显子7的转录物的比例，从而增加全长SMN蛋白。反义寡核苷酸（ASO）（ASO-10-27或ISIS-SMNRx）是单链RNA分子，专门设计用于靶向SMN2转录物中的互补序列，导致包含外显子7。Hua等试验表明在脑室内注射ASO-10-27后校正SMN2剪接并恢复小鼠运动神经元中的SMN表达，而皮下注射使其寿命延长25倍。Ionis 公司已完成ASO 的I期、II期和III期临床试验（NCT01494701，NCT01703988，NCT01839656，NCT02193074，NCT02292537，NCT02386553）。
2016年12月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Biogen和Ionis制药联合开发的脊髓性肌萎缩症（SMA）反义核苷酸（ASO）治疗药物Nusinersen（原名ASO10-27、ISIS-SMNRx）（商品名Spinraza）上市。作为全球首个获批治疗脊髓性肌萎缩的孤儿药，Spinraza的价格非常昂贵。第一年的价格在 $750,000，后续治疗花费也是在每年 $350,000。目前研究显示该药物效果非治愈，只大约50%多患者身上帮助稳定病情和改善运动能力（详见：https://www.spinraza.com/）。
至少另外两种SNM2剪接修饰剂目前正在SMA中进行临床试验，包括诺华制药公司LMI070（NCT02268552）和罗氏公司 RG7916（NCT02633709）。
③基因替代疗法
在SMA中也正在研究病毒传递SMN1的基因替代疗法。Foust和他的同事证明，在出生后第1天将携带SMN1的腺相关病毒9 (AAV9)静脉注射给SMA小鼠导致正常寿命（> 400天），而未治疗小鼠则为16天。
AveXis公司的产品AVXS-101针对的是SMN1基因本身。AVXS-101利用病毒作为载体，通过输液的形式将正常SMN1基因的拷贝传递到患者自己的神经元细胞中，从而产生SMN 蛋白。AveXis公司已经完成了含有SMN1（AVXS-101）的AAV9的I期试验，静脉内给予I型SMA婴儿（NCT02122952），正在进行AVXS-101的I期、II期和III期临床试验（NCT03381729，NCT03421977，NCT03505099，NCT03461289，NCT03306277）。
参考文献：
刘倩, 吴菁. 脊髓性肌萎缩的诊疗进展[J]. 中国产前诊断杂志(电子版), 2014(3):54-58.
张蕾, 颉小玲, 李娟, et al. 脊髓性肌萎缩症遗传学及治疗研究进展[J]. 临床儿科杂志, 2017(8).
Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Horev G, Bennett CF, Krainer AR. 2010. Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model. Nature. 2011;478:123–6.
Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010;28:271–4.
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