Cell重磅|大规模药筛发现显著抑制循环肿瘤细胞扩散的靶点

在体内，循环肿瘤细胞往往不是单个细胞出现的，而是形成一个细胞团。那么细胞团与单个细胞比，有什么样的差异，这样的差异对迁移有什么样的影响？

循环肿瘤细胞( CTCs )形成聚集的能力与转移潜能的增加有关。然而，CTC 的相关生物学规律仍然不太清楚。通过在在全基因组范围内描述了乳腺癌患者和小鼠模型中的单个CTC 细胞和CTC聚集小体的DNA甲基化情况。作者们发现干细胞和增殖相关转录因子的结合位点在CTC细胞团中被特异性地低甲基化，包括OCT4、NANOG、SOX2和SIN3A的结合位点，与胚胎干细胞生物学类似。在2486种FDA批准的化合物中，发现了Na + / K + ATPase抑制剂，这些抑制剂能够将CTC簇分解成单细胞，导致关键部位DNA甲基化重塑和转移抑制。因此，该文结果将CTC聚集与DNA甲基化的特定变化联系在一起，这种变化会促进肿瘤干细胞和转移，并指出靶向化合物可以抑制癌症的扩散。

总的说来，该研究提供了对患者和异种移植小鼠中CTCs特征的DNA甲基化事件的全基因组分析。令人惊讶的是，科学家们发现表型差异——例如CTCs作为单细胞或多细胞团在血流中导航的能力——塑造了DNA甲基。CTCs的聚集导致结合位点的低甲基化，这些结合位点通常被干性和增殖调节蛋白占据，包括OCT4、NANOG、SOX2和SIN3A，以及Polycomb靶基因的高甲基化。在更广泛的范围内，还发现CTC簇的DNA甲基化谱是在以预后差为特征的乳腺癌亚组中的原发肿瘤水平上检测到的。CTC通过Na + / K + ATPase抑制剂或通过细胞-细胞结合点敲除将簇解离成单细胞，从而在关键位点实现DNA甲基化重塑，突出了CTC 聚集与甲基化状态之间的直接联系。因此，Na + / K + ATPase抑制剂治疗作为一种新的策略出现，可以显著减少癌症的传播，为在临床研究中使用这些化合物提供了理论依据。