速递 | 靶向“不可成药”靶点，不限癌种药物启动1/2期临床

靶向肿瘤药物公司Mirati Therapeutics日前宣布，精准靶向KRAS特定突变体的抑制剂MRTX849启动1/2期临床试验，旨在治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤晚期患者。

KRAS是多种癌症的驱动基因，调节癌细胞增殖、凋亡和肿瘤诱导的新血管形成。KRAS的功能就像一种分子开关，结合鸟苷二磷酸（GDP）时处于不活跃状态，结合鸟苷三磷酸（GTP）时处于活跃状态。这种致癌基因突变频繁，例如第12位密码子的甘氨酸可以点突变为多种不同的氨基酸。特定突变形式的KRAS蛋白不受上游生长因子信号的控制，始终保持“开启”状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织。

由于KRAS信号通路调控的复杂性，传统药物研发手段难以直接对这一靶点进行干预，KRAS蛋白成为臭名昭著的“不可成药”靶点。而在过去几年间，针对该靶点特定基因突变而设计的新药初现潜力。

由Mirati设计的MRTX849是一种口服小分子抑制剂，有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。在KRAS蛋白分子中，靠近第12位密码子突变的半胱氨酸以及分子开关II区域有一个可扩张的小“口袋”，抑制剂通过共价键在这一位点结合，将KRAS G12C蛋白不可逆地锁定在“关闭”状态，阻断依赖KRAS的信号转导和癌细胞生存能力。

▲对KRAS G12C突变体进行选择性抑制的机制（图片来源：Mirati官网）

约有14%的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型肺腺瘤，4%结直肠癌，以及其他癌种中一些亚型，是由KRAS G12C突变体造成的。因此，与近来引发极大关注的拉罗替尼（Vitrakvi）类似，MRTX849是一款针对特定基因突变而不限癌种的靶向药。

此次启动的1/2期临床试验将在KRAS基因突变鉴定为G12C阳性的实体瘤晚期患者中评估MRTX849作为单药疗法的效果，包括安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

▲Mirati总裁兼首席执行官Charles Baum博士（图片来源：Mirati官网）