原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.009
2018年11月是人类胚胎干细胞（hESCs）第一篇文章发表20周年。该文章记述了人类胚胎干细胞的发现，并启动了人类多能性干细胞研究领域。为了纪念这一重要的里程碑，作者从科学、经济及临床相关领域介绍了该开创性工作带来的影响。
今年（2018年）是第一例人类胚胎干细胞（hESCs）发现和研究的20周年。1998年首次发表的hESCs的分离（Thomson等，1998）开启了对人类发育生物学的美好憧憬，开创了再生医学研究领域。鉴于这一重要里程碑，让我们来回顾这一突破带来的影响及其促进的研究。在当前对该领域的科研基金支持存在不确定性的时候，系统梳理hESC的初始分离将对当前甚至未来多个社会领域，如科学、经济学以及临床的影响尤其重要。过去20年里，我们走过了漫长的道路，这都起始于5个hESC细胞系。
Thomson和他的同事鉴定出的5个hESC细胞系（WA01,WA07, WA09, WA13, WA14，即H1, H7, H9, H13, H14）已经分送给全国各地，尤其是2001年8月布什政府批准对hESC研究的资金支持后，这5个细胞系的分发和研究迅速增加（图1 A）。但该项法令是有争议的并且限制联邦政府的资助仅限于布什法令颁布前获得的hESC细胞系。（2001年8月9日，布什发表他就任美国总统以来的第一个电视讲话，内容即是他对联邦政府是否资助人类胚胎干细胞研究的决策。布什在竞选总统时，为争取保守派的支持，保证当选后绝不让纳税人的钱被用于支持摧毁人的胚胎的研究。既要信守竞选时的承诺讨好保守派，又不想阻碍美国的生物医学研究，布什认为他找到了一个两全其美的办法：美国政府将资助对已有的人类胚胎干细胞系的研究，但不资助开发和利用新的人类胚胎干细胞系。当时已有几十个人类胚胎干细胞系，布什认为这已足够科学家们研究了。）相反，在2001年初，英国议会颁布的法令不只限于人类胚胎干细胞，还包括hESC的衍生细胞，最终促进英国政府为hESC的研究提供资助。2005年，美国政府对干细胞研究的支持促成了与美国国家干细胞库的发展。该合同为期5年，资助160万美元用来建立一个用以分发获得认证的hESC细胞系的中心干细胞库，同时开发门户网站（这也是我们的业务），支持对NIH批准的细胞系进行更多特征检测和补贴运营成本。美国政府的这一举措显著提高了对高质量hESC细胞系的需求，同时2006年欧盟（EU）批准欧洲委员会（EC）为hESC研究提供资金，这两项政策使得hESC的分发从2005年到2007年急剧增加。2007年，人类诱导性多能干细胞技术的出现提供了hESC细胞系的“替代品”，但并未对hESCs的分发率造成显著影响。2009年5月，奥巴马政府允许研究者使用政府基金研究其他的hESC细胞系，但这也没有影响hESCs继续分发和使用。尽管在2010年国家干细胞库合同到期后细胞系分发有所降低，但目前原始hESC细胞系的分发率仍不低于10年前。
5个原始细胞系的分发主要在美国内部（图1B）。在美国，迄今已有超过3400多个hESCs的研究实验室。尽管加利福尼亚州的总体hESCs研究实验室最多，但使用密度最大的地区主要集中在从波士顿到纽约的区域，该地区拥有超过750个独立的研究处。除美国外，英国、德国以及中国具有最多的hESCs，hESC细胞系分布前10的国家占了全球hESC细胞系分布的90%。总之，约5200份hESCs原始细胞系分给了6大洲45个国家的820家研究机构的2350个独立PI实验室。
早期hESC细胞系的广泛分发促进了全球范围对hESC的研究。在Thomson及其合作者分离出hESC后，Reubinoff和Pera（Reubinoff等，2000）也独立分离出hESC。研究重点很快从分离转向诱导分化，2000年，Benvenisty和Itskovitz-Eldor首次报道了hESCs在体外成功分化形成所有三个（内、中、外）胚层。在首个hESC分离后的仅仅4年里，hESC细胞已被诱导向特定细胞系及多种细胞系的分化，包括心肌细胞、神经元、血管内皮细胞、造血前体细胞以及β胰岛细胞等。
发育与再生生物学的持续研究促进了对hESC细胞潜在的分子与细胞特征的理解，这反过来也促进了对体细胞重编程为类hESC细胞的研究。Thomson和Yamanaka实验室同时报道了人类诱导多能性干细胞（hiPSCs），这一成果的出现提供了疾病建模的切入点，促使研究从人类胚胎干细胞转到人类多能性干细胞。hPSCs开启了多个激动人心的研究领域，包括人类胚胎学到组织再生以及再生医学的基础研究。
在过去的20年里，研究已经从5个hESC细胞系发展到成千上万的hPSC细胞系。据美国NIH干细胞登记处报道，近400株hESC细胞系被美国联邦政府基金承认，英国医学研究委员会（MRC）也认证了超过300株细胞系。另外，成千上万株hiPSC细胞包括正常的、疾病模型的以及修饰的细胞系都可用于科学研究。基于Elsevier Scopus查询到的hPSC总的发表文章来看，每年在hPSC研究的增加数量还未达到平台期（图1D）。同时研究hPSC的国家数量也在逐年增加表明了该研究领域的正在全球化发展（图1 E）。
世界各地政府都设立了资助hPSC研究的基金（图2 A）。欧洲、英国以及美国已建立公开数据库，可以查询特定时期政府为hPSC相关项目提供的基金支持力度。Cordis数据库的一项查询报告显示，到2017年12月欧盟提供了395M英镑（474M美元）的资金支持。而获得资金支持的国家中，德国最多，其次是英国，然后是意大利（图 2B）。这三个国家获得的hPSC研究基金占欧盟hPSC基金的45%。
英国MRC数据库的数据是从2006年开始，截止到2017年12月MRC共提供了62M英镑（83M美元）。被资助的前五名机构（剑桥大学、爱丁堡大学、谢菲尔德大学、伦敦大学和牛津大学）获得基金占MRC提供的所有hPSC基金的72%。值得注意的是欧盟为英国提供的hPSC科学基金多于英国的MRC。英国脱欧后，英国研究者谋求科研基金将面临更大挑战。
日本科研基金会的SciREX决策智能辅助系统（SPIAS）数据库查询报告显示，自2000年以来，日本在hPSC研究领域已投资207亿日元（184M 美元）（图2 A）。规模最大的投资出现在2008到2014年间，在此期间iPSC研究是日本当时主要资助者MEXT资助的“实现再生医学项目”的核心。获得最多资金支持的独立研究机构是京都大学iPS细胞研究与应用中心。近年来，日本重点资助hiPSC研究，很可能是受的Yamanaka教授影响。Yamanaka教授因其在iPSC技术的工作而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。动图展示历年诺贝生理学奖分布
在美国，一项来自NIH RePORTER数据库的保守调查报告显示：hPSC研究领域获得14.3亿美元的资助（图2 A）。加利福尼亚获得NIH资助最多（图2C），值得注意的是这些资助不包括加州再生医学研究所（CIRM）的重大基金。受资助最高的四个州位于东西海岸，与5个原始细胞系的分布率相一致。美国hPSC相关研究获得资助最高的5个单位分别是：斯坦福大学、华盛顿大学（西雅图）、加州大学圣地亚哥分校、威斯康辛大学麦迪逊分校以及密歇根大学。这个调查报告包括的中西部研究机构的结果表明hPSC研究热点不仅限于沿海地区。
从美国、英国、欧盟和日本（图2A）这四个国家的数据来看，政府对hPSC研究领域投资22亿美元。这些不包括没有公开数据的国家（如韩国、加拿大、中国或澳大利亚）的资金。该个数据也不包括其它国家机构（如加拿大干细胞网络）、州立或地方基金组织（如MYSTEM和CRIM）以及任何来自私人组织和基金会（如MYSCF、Michael J. Fox基金会和青少年糖尿病研究基金会）的资金，这类基金显著增加了对hPSC研究的资助。从全球范围来看，hPSC研究资助基金数量级保守估计在数十亿美元。
美国NIH的一部分基金是通过SBIR / STTR拨款和研发合同提供给商业公司的（图2 D）。共97个奖项资助通过SBIR / STTR方法获得，奖项数量从2004年到2017年不断增加（图2D）。16个州的49个公司共收到美国联邦政府基金提供的3110万美元，总计对每个公司资助力度在6400美元~350万美元。很多公司在hPSC技术出现之前并不存在，他们仅仅是基于该技术的应用和其潜在商业利益成立的。有许多成功的组织（如获得近50万美元的SBIR赠款的细胞动力学国际，于2015年以超过3亿美元的价格被富士公司购买）凸显了hPSC领域的经济潜力，而以上的例子仅代表hPSC技术创造的经济机会和就业前景的一小部分。
商业投资通常是受专利保护的，因此该领域的专利评估对评价hPSC经济价值是必需的（图2 E）。在全球范围内，查询Orbit Questel专利数据库发现，超过5,400项专利结合或参考了hPSC技术，其中超过3900项专利被授权。因为同一专利可以在多个司法管辖区提交，一些专利会存在重复备案，但因为每个司法管辖区具有一个单独的、可执行的所有权，在该调查研究中，这些专利被认为是个人专利。仅在欧洲就已授予2400多项专利，与美国，日本，中国和韩国一起在专利授权中排前五位。
尽管hPSC技术的科学和经济学意义重大，但该技术的终极目标是造福人类健康。通过阐明基础发育生物学、优化药物开发与筛选方法、或开展临床试验疗法等的研究以改善人类健康状况。显然这不是衡量该领域进展的唯一方法，但毫无疑问使用hPSC治疗和治愈疾病的可能性非常激动人心并与公共卫生相关。当前，全球10个国家的14个组织机构已完成或正在执行29项临床试验。其中27项临床试验利用的是hESC衍生细胞，因此，hESCs将直接有益于人类健康。有趣的是，未来的临床试验是否会结合使用hiPSCs，这可能有更多的监管障碍需要考虑，或继续依赖hESCs，但hESCs起源争议性很大。
在科学界，自第一批hESC细胞系分离后，我们取得了重大进展。在短短20年间，也就是一代人的时间，该领域已经从技术探索发展到临床试验，这在转化医学领域发展速度非常惊人。随着hESC技术从实验室到临床应用的发展速度很快，但监管和资金障碍仍然存在。在日本，在2014年底采用“人类胚胎干细胞分离应用指南”之前，使用hESC的临床工作几乎是不可能的。同样，尽管hESC具有大量相关的研究、验证和表征描述，并且临床试验最大进展是通过使用hESC来实现的，但是美国NIH的21世纪治愈法案中特别排除了对基于hESC技术的资金支持，却支持iPSC。hESC伦理起源的审查和批准框架是由NIH，hPSCreg和英国MRC主导实施的，这会进一步促进hiPSC的应用。相比之下，最新的欧盟创新计划Horizon 2020在保证材料通过伦理审查的前提下并未限制科学家使用的细胞类型（hESC或hiPSC），项目开展应根据科学价值而不是细胞类型进行评估，这使科学能够推动临床试验，最终带来更快的发展。
为了继续以目前的速度推进hPSC研究，需要hPSC科学界的倡导来识别和清除科学进步的障碍。沟通交流hPSC研究的影响力和局限性是第一步，科学家必须参与公共演讲。利用大量的可衡量的影响力包括地域广泛性，出版物，资金，经济发展和治疗来强调该技术的深远影响——它具备改善人类健康状况的潜力是毋庸置疑的。hPSC社区联盟需要努力确保负责制定政策和资金决策的人员认识到这项工作的价值和影响，以及本领域经常提出的替代研究的局限性。虽然成人干细胞研究也具有巨大潜力，但它的潜力与hPSC研究有很大不同，而诚实的科学家永远不会将这两者等同 - 两者都是必要且有价值的。我们必须向决策者，利益相关者和有投票权的公众教育普及hPSC研究的进展和潜力。
我们未来20年的进步将取决于我们现在做的。
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