背景
分期为T4或存在肿瘤穿孔的结肠癌患者，术后发生腹膜种植转移的风险高达25%。然而，目前的影像学手段对于诊断腹膜转移的灵敏度非常有限，大多数患者在确诊后都只能接受姑息治疗。因此，针对这类患者开展辅助腹腔热灌注化疗（HIPEC）的意义值得探索。本研究评估了结肠癌术后辅助HIPEC对于降低腹膜转移风险的作用。
方法
在这项多中心研究中，分期为T4（无论cT4或pT4，N0-2，M0）或肿瘤穿孔的结肠癌患者，接受根治性切除术后，按1：1比例随机分为辅助HIPEC序贯常规全身辅助化疗和单纯全身辅助化疗两组。辅助HIPEC的药物采用奥沙利铂，灌注时机可以与原发肿瘤切除术同时（9%）或在术后5-8周之内（91%）。两组中术后18个月时CT影像评估提示无明显复发征象的患者，均进行诊断性腹腔镜检查。主要研究终点是18个月的无腹膜转移生存（PMFS）。
结果
2015年4月至2017年1月期间，共计204名患者纳入研究：对照组102例（无脱落），试验组102例（2例脱落）。试验组中，有11例患者在原发肿瘤切除术后5-8周拟行HIPEC时，手术探查发现存在远处转移（其中腹膜转移9/11例），这些患者未进行HIPEC辅助治疗。对照组中，89/100例符合条件的患者接受了全身辅助化疗，中位起始时间为术后6周(IQR 5-7)；试验组中，84/89例符合条件的患者接受了全身辅助化疗，中位起始时间为术后10周(IQR 9-12)。随访18个月后，两组腹膜转移发生率分别为22/102和18/100。在ITT分析中，两组18个月的PMFS无显著性差异，分别为77%（对照组）vs.81%（试验组），HR 0.836 (0.489-1.428)。同样，18个月的DFS（HR 1.016（0.646-1.598））和OS（HR 1.139（0.532-2.439））也无统计学差异。此外，1例患者在HIPEC治疗后出现包裹性腹膜硬化。
结论
对于分期T4或者肿瘤穿孔的结肠癌患者，含奥沙利铂的辅助HIPEC治疗方案未能改善其18个月的无腹膜转移生存。仍需等待长期随访结果来评估HIPCE在辅助治疗中的作用。临床试验注册信息： NCT02231086
点评
2018年以来，腹腔热灌注治疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在结直肠癌腹膜转移病例中的临床应用引起了业界广泛的关注。既往认为，伴有腹膜转移的mCRC，如果能够获得满意的肿瘤细胞减灭（cytoreductive surgery，CRS），那么序贯的HIPEC可以使患者进一步获益，这也是目前多项指南推荐的治疗方案。
然而，今年ASCO上报道的PRODIGE7研究却让诸位专家大跌眼镜。全部患者接受满意的CRS后，术中随机分配至接受或不接受HIPEC两个治疗组，术后再接受规范的全身化疗。中位随访64个月时， HIPEC组和无HIPEC组的OS和DFS均无统计学差异，且HIPEC组患者术后并发症发生率明显升高。只有腹膜种植指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）评分为11～15分的患者是HIPEC治疗的获益人群。本研究也是一个阴性结果，对于术后发生腹膜种植的高危人群（T4或肿瘤穿孔）给予辅助性HIPEC序贯常规全身辅助化疗，含奥沙利铂的辅助HIPEC治疗方案同样未能改善其18个月的无腹膜转移生存率。
这两项研究结果让我们不得不重新反思HIPEC的临床价值。对于腹膜转移癌，PCI评分、CRS减灭程度和全身化疗方案的有效性才是影响预后的根本因素。HIPEC是一种有意义的治疗手段，但是其适应征，使用时机和具体药物剂量仍需更加深入的研究。
背景
延长直肠癌新辅助放化疗（RCT）与手术切除之间的等待间期对肿瘤病理完全缓解率（pCR=ypT0N0）的影响一直存在争议，而且是否会对肿瘤学预后产生影响也同样未知。本次报道公布了GRECCAR-6研究的3年生存结果。
方法
GRECCAR6试验是一项开放性的多中心III期随机平行对照研究。入组标准为治疗前影像学（MRI和/或超声内镜）评估为cT3/4或者TxN+的中下段直肠癌患者，接受新辅助放化疗后（45-50 Gy，联合静脉注射5-FU或口服卡培他滨），随机分成两组：等待7周或11周后行直肠手术。主要研究终点是pCR率，次要研究终点为总生存，无病生存率和复发率。
结果
2012年10月至2015年2月期间， 共计入组265名来自24个参与中心的患者。其中253名患者接受了直肠系膜切除手术。总体pCR率为17%（43/253）。术后平均随访时间为32±8个月，25名患者死亡，3年的OS为89%；77例患者死亡或肿瘤复发，3年DFS为67.7%。3年局部复发率和远处转移率分别为9.2%，和24.9%。随机分组的方式（等待间期）并不影响OS（p=0.9486），DFS（p=0.8672），远处转移（p=0. 8589）和局部复发（p=0. 5780）。术后病理达到pCR的患者预后更好，3年OS为94.5% vs. 87.9%（p=0.232），3年DFS为89.6% vs. 63.4%（p=0.0025）。多因素分析显示，DFS的影响因素包括低位直肠肿瘤(OR=1.74; [1.03; 2.94], p = 0.037)，R1切除(OR = 2.03; [1.18; 3.50], p = 0.011)，ypT3-4，(OR = 2.4; [1.12;5.19], p = 0.0245)和阳性淋巴结(OR = 2.85; [1.76; 4.61], p <>
结论
T3 / T4直肠癌患者新辅助放化疗后延长多4周等待间期并未影响的肿瘤学预后。临床试验注册： NCT01648894
点评
针对局部进展期直肠癌，NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南及卫健委发布的结直肠癌治疗规范均推荐进行术前新辅助放化疗，以求达到较好的缩瘤、降期，进而降低局部复发率和提高保肛率。目前各大指南的建议为放化疗后等待6~10周再进行TME手术。然后这个最佳等待间期的时长仍存在很大的争议。既往的经验表明，适当延长放化疗和手术间期，能有效发挥放疗的缩瘤效应，有助于提高肿瘤切除率、降低环周切缘阳性率，对于达到pCR的患者甚至可以采用“等待观察”（wait and see）的策略，让病人免于手术。然而，延长等待间期同样增加了放化疗后盆腔纤维化的程度，这会带来手术难度增加，手术标本质量下降等问题。
GRECCAR-6研究在2016年时公布的短期结果显示，与等待7周后手术相比，延长间期至11周并没提高术后pCR率（17.4% vs 15%），反而增加了并发症（32.8% vs 19.2%），同时降低了直肠系膜完整度（78.7% vs 90%）。今年该研究公布了3年随访的生存结果，结果表明从长期预后而言两组间的OS、DFS、远处转移和局部复发率均无差别。因此，新辅助放化疗后的最佳等待间期难有定论，应根据患者局部肿瘤情况，放化疗后退缩程度，保肛意愿等综合评估，制定个体化治疗策略。
专家简介
姜武
主治医师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组 委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组 秘书
华南遗传性结直肠癌协作组 秘书
广州市抗癌协会大肠癌专业委员会青委 委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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