普通人群BRCA1/2突变发生率约为1/300，BRCA1/2突变会显著增加乳腺癌和卵巢癌的发病风险。随着基因检测的普及，BRCA1/2突变检测应用将越来越广泛。BRCA1/2突变女性是否应该进行预防性乳房切除？进行这一决策时，应该考虑哪些因素？近日JAMA期刊刊登一篇评，对这一话题进行了深入讨论。
BRCA1/2突变检测应用越来越广泛
普通人群BRCA1/2突变发生率约为1/300。而在Ashkenazi Jewish后裔中，其突变率高达1/40。BRCA1/2突变会显著增加乳腺癌（至80岁的发病风险为70%）和卵巢癌（BRCA1和BRCA2的发病风险分别为45%和20%）的发病风险。此外，BRCA1/2突变还会增加胰腺癌和高级别前列腺癌的发病风险，尤其是BRCA2基因突变携带者。NCCN指南关于BRCA1/2突变检测的推荐适应人群不断扩大，目前推荐（不限于）人群为：所有合并卵巢癌的患者；45岁之前罹患乳腺癌的患者；60岁之前罹患三阴性乳腺癌的患者或Ashkenazi Jewish后裔罹患乳腺癌的患者；所有胰腺癌患者；所有男性乳腺癌患者或转移性前列腺癌患者。上述人群都应该进行BRCA1/2检测。随着基因检测方式的多样化、检测成本快速下降以及不断引发热议的人群筛查，使得BRCA1/2突变检测率越来越高。越来越多携带BRCA1/2突变的女性将会被发现，这些女性将面临是否需要进行预防性乳房切除的选择。
对于一些女性而言，决定进行预防性乳房切除及其时机是非常明确的；然而对于另外一些女性而言，需要权衡罹患可治愈疾病的风险和手术的潜在风险和局限性。虽然BRCA1/2突变携带者罹患乳腺癌的风险较高，但并不绝对，一些携带者可能不会罹患肿瘤。因此，并非所有携带者都需要进行预防性手术。因为有筛查和早期检测，虽然不是所有乳腺癌都可被治愈，但是预防性乳房切除可预防乳腺癌发生。预防性乳房切除的时机可能受到很多生活中事件的影响，如约会、哺乳、离岗时间以及术后恢复期是否有人照料帮助等。因此，要作出这一决定非常复杂，个体存在差异，在没有诊断为肿瘤前，女性有充分的时间来进行决策。
预防性乳房切除的益处
预防性乳房切除是目前最有效的避免乳腺癌发生和规避化疗的方法。前瞻性队列研究证实，对BRCA1/2突变患者进行预防性乳房切除可以减少90%以上的乳腺癌风险，残余患病风险仅为1-2%。如果不进行预防性乳房切除，BRCA1/2突变携带者罹患乳腺癌的风险达到70%，预防性的输卵管卵巢切除和服用选择性雌激素调节剂可能可以降低乳腺癌发病风险。对于BRCA1突变（35-40岁）和BRCA2突变（40-45岁）携带者，强烈推荐进行预防性输卵管卵巢切除，因为可以显著降低卵巢癌发病风险和全因病死率。
相对难以定量的是预防性乳房切除对乳腺癌特异性病死率和总体病死率的影响。目前尚无随机研究对比预防性乳房切除和密切监测（25岁开始每年进行MRI筛查，30岁以后乳腺钼靶和MRI交替进行）并在合适年龄进行预防性输卵管卵巢切除。目前已经发表的回顾性和前瞻性队列研究显示，病死率可能受到检查偏倚，潜在影响因素（如预防性输卵管卵巢切除的区别使用），以及未接受预防性乳房切除者对推荐筛查方案的依从性等影响。但是，这些研究以及模拟计算提示预防性乳房切除可以带来生存获益。一项研究报道了接受和不接受预防性乳房切除的女性，10年生存率分别为99%和96%，模型研究预估BRCA1和BRCA2突变携带者至80岁时的病死率获益分别为6-8%和3%。在预估队列研究中预防性乳房切除带来的风险减低时，未进行预防性切除组人群中，接受筛查和预防性输卵管卵巢切除的依从性可能会高估预防性切除带来的病死率获益。
影响制定预防性乳房切除决策的因素
假设上述病死率获益的估计是准确的，很多其他的细节也会影响预防性乳房切除的决策，总结如下：
第一，BRCA1和BRCA2突变会导致癌症易感综合症，但是两种存在差异：早期前瞻性的研究将BRCA1和BRCA2突变携带者进行综合分析。然而，这两类突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌的时机、乳腺癌的亚型和其他癌症的患病风险存在差异。尤其是BRCA1突变携带者罹患卵巢癌的风险更高，且更为年轻；BRCA1突变相关的乳腺癌发病高峰是41-50岁，而BRCA2突变相关的乳腺癌发病高峰为51-60岁；BRCA1突变相关的乳腺癌多为三阴性乳腺癌，而BRCA2突变相关的乳腺癌多为ER阳性乳腺癌，此外BRCA2突变还会增加胰腺癌和其他癌症的发病风险。这些因素将会影响预防性乳房切除的讨论决策：BRCA1突变携带者即使进行常规MRI筛查，诊断为I期乳腺癌，若分子分型为三阴性乳腺癌，仍需接受化疗。
第二，十年特异性和余生罹患乳腺癌的风险：BRCA1和BRCA2突变携带者罹患乳腺癌的风险很高。然而，在进行手术讨论时，需要考虑患者目前的年龄以及预计5-10年的风险。例如，BRCA1和BRCA2突变携带者30岁时罹患乳腺癌的风险小于5%。尽管25岁女性的余生风险很高，但是近期的绝对风险并不高，因此其还有时间考虑。相反，对于60岁未罹患肿瘤的BRCA2突变携带者，余生（至80岁时）罹患乳腺癌的风险小于15%，因此不太可能从预防性乳房切除中获益。
第三，并发症和重建：预防性乳房切除的并发症包括出血、感染、慢性疼痛和视觉效果受损。并发症发生率和发生类型受到是否进行重建的影响。接受移植物重建的女性同时需要考虑到移植物相关性淋巴瘤的发病风险，且移植物需要定期更换。对于尚未生育的女性，决定是否进行预防性乳房切除时，因为目前关于腹部带蒂皮瓣和后续怀孕的相关研究较少，可供参考的数据较少。
第四，筛查考量：采用钆增强的MRI筛查，尽管可以非常敏感的筛查浸润性乳腺癌，但假阳性率较高，可能会导致不必要的操作，同时增加筛查者的焦虑。
第五，生活质量：预防性乳房切除会影响女性的形象和性功能。对于有这方面需求的女性以及未婚女性而言，将会带来一定的担忧。此外，那些期望哺乳的女性也会考虑进行预防性乳房切除的手术的时机。
第六，个体化风险分析：女性们更期望接受基于个体化因素的精准风险估计，并详细了解他们的家族史。一些BRCA1/2突变携带者可能终身都不会罹患乳腺癌，预防性乳房切除只会带来伤害。越来越多的数据显示，一些基因修饰因子可以帮助确定哪些女性有相对高的乳腺癌风险，而哪些女性的风险较低。然而，这些信息是否对女性个体及其医生们制定决策时有帮助，目前尚未可知。
总结
携带BRCA1和BRCA2突变的女性进行预防性乳房切除术之前，需要充分了解预防性乳房切除术可能带来的潜在风险和获益，并结合她们不同年龄阶段的追求目标。密切筛查并综合其风险和个人意愿，进行开放性的谈话，帮助女性制定决策。同等重要的是，应该进行更多的研究来探索个体化的患病风险，并为BRCA1/2突变携带者开发非手术的预防性策略。目前正在进行相关的研究，探索RANKL抑制剂、PARP抑制剂和免疫治疗方案的预防价值。总体而言，女性值得进行更好的决策。
SUSAN M. Risk-Reducing Mastectomy inBRCA1 andBRCA2 Mutation Carriers A Complex Discussion[J/OL]. JAMA, 2018. JAMA, 321(1), 27–28. (2018-12-06)[2019-01-08].https://doi.org/10.1007/s10549.
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