编者按
专家点评
邓艳红a，张剑威a,b
a中山大学附属第六医院；b中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组
结直肠癌共识分子亚型（CMS）自2015年在Nature Medicine发表提出，被认为是目前最有力的结直肠癌分子分类系统，具有较为清楚的生物判读性。CMS分型纳入18个数据库4151例患者的癌症基因信息，采用集成网络化分析模式，分成4个各具特征的共识分子亚型：CMS1型（微卫星不稳定的免疫型，占14%）表现为高突变性，微卫星不稳定及免疫高度活化；CMS2型（经典型，占37%），表现为上皮细胞分化，WNT和MYC信号通路激活；CMS3型（代谢型，占13%），表现为上皮细胞分化，明显的代谢异常；CMS4型（间质型，占23%），表现为转化生长因子TGF-β显著激活，间质浸润和血管新生。
但是，CMS分型自提出，多是作为预后因素分析，而并非疗效预测因素，因此，未能很好地指导或改变临床实践，也未在临床常规开展检测。该项研究通过对AGITG MAX研究进行回顾性分析，赋予了CMS分型疗效预测价值，而且是在贝伐珠单抗的疗效预测上，在临床应用角度来说是一个突破性的进展，但由于研究本身的局限性，是否能真正应用于临床实践，仍有待商榷和验证。
抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗是临床应用较为广泛的药物，但由于一直没有很好的疗效预测生物标记物，无法预测哪些患者真正能从抗血管生成治疗中获益。MAX研究是在晚期结直肠癌中，比较卡培他滨单药（C）化疗和卡培他滨联合贝伐单抗（CB）或卡培他滨联合贝伐珠单抗和丝裂霉素（CBM）的疗效。该研究总体结果是阳性的，联合贝伐单抗对比单纯化疗改善了PFS。全组能进行CMS分型的仅占50%，237例，而各个分型所占比例与此前研究报道的比例相近。CMS分型也与预后相关，CMS1型预后最差，CMS2型预后最好，而且CMS分型是独立预后因素，这一点也验证了此前的相关研究报道。进一步评估不同CMS分型中，单纯化疗与化疗中联合贝伐单抗的PFS发现，仅CMS2型和CMS3型的患者能从联合贝伐单抗治疗中获益，CMS4型从数值上看，联合贝伐单抗组PFS不如单纯化疗组。在多因素分析中也发现，CMS分型是独立疗效（PFS）预测因素，这是本项研究最重要的结果。
值得注意的是，首先，在CMS分型分析中，部分亚型样本量偏小，例如CMS3型仅28例，再按治疗方案分组进行生存分析，单纯化疗组仅7例。这种亚组分析的结果的可靠性需要其他研究的外部验证。
其次，关于CMS分型预测靶向药物疗效，在2017年ASCO的临床科学论坛上有一项专题对CMS的临床意义进行了讨论，通过对PETACC-8，FIRE-3及CALGB80405研究进行了回顾分析。在对PETACC-8研究分析中发现，CMS分型不能作为西妥昔单抗的疗效预测因素，在CMS1-4型中，两组DFS无显著差异。但在CSM1型，FOLFOX联合西妥昔单抗OS更短，与预后差相关。而在FIRE-3和CALGB80405研究的中，纳入的均为KRAS野生型患者，另外主要是比较一线贝伐珠单抗与西妥昔单抗的疗效，主要的研究结果我们已经知道，但根据CMS分型来评估预测两个靶向药物的疗效，结果不尽相同。在FIRE-3研究中发现，CMS4型中西妥昔单抗PFS和OS均优于贝伐珠单抗；在CMS1-3型，西妥昔单抗与贝伐单抗人PFS和OS均无显著差异。而在CALGB80405研究中发现，CMS1型中，贝伐珠单抗PFS和OS疗效优于西妥昔单抗；而在CMS2型中，西妥昔单抗的OS优于贝伐珠单抗。这两项研究在疗效预测上未能得出统一的结论，由于是两个靶向药物的比较，西妥昔单抗的引入，还需要注意肿瘤部位左右半的影响。而在MAX研究中，是单纯化疗对比化疗联合靶向贝伐珠单抗，而且是纳入非选择性的人群，因此可以更单纯地评估预测贝伐单抗的疗效。
再者，在提出CMS分型的研究中，存在部分无法分型的情况，归到混合型或中间型。在本研究中，有16%的患者无法分型，是采取“近值法”将其分到各个类型。另外，CMS分型与传统的基因检测不同，没有任何一种亚型被一项单独的基因突变所定义，也没有任何一种基因突变被限定在一种亚型内，因此，要明确分型必须进行更全面的基因检测。
相信CMS会越来越被重视，可能成为未来临床分层和基于分型的靶向干预的基础，但要真正应用于临床指导临床实践，指导治疗方案的选择，还有很多的工作要做，也还需要进一步的验证证明。
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