Immunity丨温海涛组揭示葡萄糖代谢新途径参调节天然免疫炎症反应的机制

责编丨迦溆

脓毒症（sepsis，定义为宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍；脓毒症和脓毒性休克发生可导致重要器官严重受损）等炎症性疾病的一个标志性特征是免疫细胞中葡萄糖代谢的升高。但是，不同葡萄糖代谢的分支途径在免疫细胞激活和炎症期间的作用仍然没有完全研究清楚。

2019年2月13日， 美国俄亥俄州立大学温海涛实验室的科研人员在Immunity杂志上发表了题为O-GlcNAc transferase suppresses inflammation and necroptosis by targeting receptor interacting serine/threonine-protein kinase 3的文章，报道了葡萄糖代谢分支途径-己糖胺生物合成通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在调节天然免疫炎症反应和坏死性凋亡中的重要作用。

在该研究中，李星辉和公伟等研究人员首先证明了己糖胺生物合成途径（HBP）相关的O-连接的β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）信号传导的抗炎症功能。用LPS（脂多糖，用于诱导炎症）激活巨噬细胞会增加糖酵解和磷酸戊糖途径的活性，但是却会导致HBP通路活性和蛋白质O-GlcNAcylation修饰的减弱。O-GlcNAc转移酶（OGT）是蛋白质O-GlcNAcylation的关键酶，它的缺失会导致天然免疫反应增强并加剧脓毒症炎症。机制上，OGT介导的丝氨酸 - 苏氨酸激酶RIPK3的467位苏氨酸（T467）的O-GlcNAc修饰会阻止RIPK3-RIPK1异源以及RIPK3-RIPK3同源蛋白结合，并抑制下游天然免疫反应和坏死性凋亡信号（下图）。

总的来说，该研究确定了免疫反应和代谢通路的相互交流对微调天然免疫细胞激活的重要作用，并突出了葡萄糖代谢在脓毒症中的重要性。

值得一提的是，来自耶鲁大学的杨晓勇课题组近日在预印本杂志bioRxiv上发表了题为O-GlcNAc transferase suppresses necroptosis and liver fibrosis的类似工作，研究发现O-GlcNAc转移酶能够抑制肝脏细胞坏死性凋亡和肝纤维化。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30030-5

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/519975v1

参考资料：

Li, X., Gong, W., et al. (2019). O-GlcNAc Transferase Suppresses Inflammation and Necroptosis by Targeting Receptor-Interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 3. Immunity 50, 1–15