既往的观点和实践
克罗恩病（CD）以胃肠道的慢性炎症为特点，目前还没有治愈的方法。
生物制剂（单克隆抗体），已经被证明可以有效治疗中度至重度CD患者。这类药物包括：抗-TNF单抗、抗-整合素单抗、抗-IL-12/23单抗。
但是，超过50％的CD患者会出现原发性无效，或是随着时间的推移而失应答。因此，需要调整用药剂量或换用其他药物进行治疗。
细胞因子白细胞介素6（IL-6）具有多种促炎作用，可以抑制黏膜T细胞凋亡，是治疗CD的理想靶点之一。
PF-04236921是一种全人源免疫球蛋白G2单克隆抗体，可以特异性结合IL-6，半衰期为36-51天。
在健康志愿者和类风湿性关节炎患者的I期试验中发现，静脉内和皮下注射PF-04236921，患者耐受性良好，并且可以持续抑制C-反应蛋白的水平。
此外，PF-04236921也在系统性红斑狼疮患者的II期试验中进行了研究，同样提示10 mg剂量对疾病有一定改善。
面临的问题
虽然抗-TNF药物是CD治疗的重要突破，但许多患者出现原发性无应答或疾病复发。
此外，研究显示即使对生物制剂出现应答的CD患者，克罗恩病活动指数（CDAI）的应答和缓解比率不高，相当一部分患者难以获得满意的缓解。
很多中度至重度CD患者，患病时间较长，曾使用过多种药物，且应答率和缓解率不高。
对这些患者来说，抗-IL-6生物制剂PF-04236921是一种潜在的治疗选择。
但是，PF-04236921的短期和长期疗效如何，其药代动力学、安全性、耐受性和免疫原性如何，尚需更多数据支持。
这项研究有什么新发现
这是一项II期双盲试验，研究对象为抗-TNF药物治疗效果不佳的成年CD患者，共纳入249名患者。
诱导治疗：249名患者按照1:1:1的比例，被随机分配至安慰剂组或者PF-04236921药物10mg、50mg或200 mg组。
患者分别在第1天和第28天，接受皮下药物注射。
诱导治疗后，对患者进行为期28周随访，再进行48周开放标签延伸研究（OLE）。
在OLE研究期间：PF-04236921每8周注射50 mg，最多注射6次，随后进行28周的随访。
最终有247例患者，随机分组并接受诱导治疗。
结果发现，PF-04236921 50 mg组的患者，第8周和第12周的临床应答率（CDAI降低70分）为49.3％和47.4％，均显著优于对照组（30.6％和28.6％）。
PF-04236921 50 mg组的患者，在第12周的临床缓解率（CDAI＜150）为27.4％，显著高于对照组（10.9％）。
之后，191名患者继续接受了OLE延长期的治疗。常见的治疗突发事件和严重不良事件包括：CD病情恶化、腹痛和鼻咽炎。
总的来说，对于抗-TNF治疗失败的中重度难治性CD患者，50 mg剂量的PF-04236921可以有效诱导临床应答和缓解。
但是存在消化道脓肿和穿孔的风险，未来的临床研究中应特别关注。
启示和影响
这项II期诱导试验证明，对于抗-TNF药物治疗失败的中至重度CD患者，在第1天和第28天皮下注射PF-04236921 50mg治疗是有疗效的，可以在12周内诱导临床应答和缓解。
在第8周和第12周时，50mg剂量组的临床应答和缓解率，均显著高于对照组。
但各组的CDAI降低100的应答率，在第8周和第12周没有显著差异。
该研究还证明，早在第4周时，PF-04236921就能够快速起效，并持续疗效至第12周。
该试验的主要分析方法是纵向方法，分析了所有数据，甚至包括那些在第12周之前停药的患者。
检测PF-04236921浓度，发现超过50%的患者，会随着时间推移逐渐失应答。
这一现象似乎与药物浓度的降低和抗药物抗体的产生无关，这与其他抗-细胞因子治疗中的现象类似。
Tocilizumab，是另一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体。
既往有研究报道，接受Tocilizumab治疗的类风湿性关节炎患者，有消化道穿孔的风险，尤其是存在憩室炎、服用非甾体类抗炎药和长期激素治疗的患者。
此外，CD疾病本身也与消化道穿孔、瘘管和脓肿存在联系。
因此，消化道穿孔是CD患者接受PF-04236921治疗的潜在安全问题。
这项研究中，在诱导期和延长治疗期中均观察到了消化道穿孔和脓肿的病例。
在诱导期，所有发生不良事件的6名患者均在PF-04236921药物治疗组，但是不良事件似乎没有随着剂量而增加。
此外，大多数出现消化道穿孔或脓肿的患者，在以前就已经发生过，所以难以区分疾病进展还是药物的影响。
尽管如此，在这个药物未来的临床试验中，需要特别注意此类不良事件的发生。
应注意的是，这项研究中的患者基线CRP水平水平较高（≥5.0mg/ L）的患者。由于IL-6是直接控制CRP的细胞因子，预期该类患者对抗-IL-6药物更敏感。
在诱导研究中，血清CRP的降低幅度，似乎会随剂量增加而增加。
总的来说，PF-04236921在难治性CD患者中的疗效令人鼓舞。50mg剂量组临床应答率和缓解率显著高于对照组。
对于难治性CD群体，从PF-04236921的总体益处/风险特征来看，该治疗是一种潜在的治疗方法。
在未来的临床研究过程中，应注意消化道穿孔和脓肿的风险。
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